2025年8月9日，《柳叶刀》（The Lancet）杂志发表了一项荟萃分析，该研究基于12项随机临床试验的个体患者数据，旨在评估已完成至少5年内分泌治疗且无复发的绝经后早期乳腺癌患者，延长芳香化酶抑制剂治疗时长的疗效与安全性，进一步探讨了“早期乳腺癌5年常规标准辅助内分泌治疗后是否需要延长治疗时间以及延长的时间范围”这一争议问题。值此之际，本报特邀中国医学论坛报肿瘤学编委会编委、天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授解读研究意义，分享早期乳腺癌辅助内分泌治疗的发展历程。

研究简介

对于已完成5年辅助他莫昔芬治疗的绝经后雌激素受体（ER）阳性的早期乳腺癌女性患者，既往比较延长芳香化酶抑制剂与终止内分泌治疗的临床试验显示复发减少，但乳腺癌死亡率未见显著下降；对于已完成5年辅助芳香化酶抑制剂治疗的患者，继续与停止使用芳香化酶抑制剂的试验数据虽显示出积极趋势但尚未形成定论。因此，无论前5年内分泌治疗采用何种药物，延长治疗是否具有临床价值仍存争议。为明确延长治疗的获益与风险，本研究系统回顾了所有针对已完成至少5年内分泌治疗患者的随机临床试验，这些试验比较了延长芳香化酶抑制剂治疗与终止辅助治疗的疗效。

本研究纳入了12项随机临床试验的个体患者数据开展荟萃分析，共包含22031例已完成至少5年他莫昔芬、芳香化酶抑制剂或他莫昔芬序贯芳香化酶抑制剂治疗的患者，比较延长芳香化酶抑制剂治疗与终止辅助治疗的疗效差异。主要研究终点包括浸润性乳腺癌复发率、乳腺癌死亡率、其他原因死亡及全因死亡率。采用意向治疗分析（不考虑治疗依从性，按年龄、淋巴结状态和试验分层，非相关死亡时记为删失）计算风险比。

12项试验在1995年12月15日至2014年5月21日期间共纳入25100例患者，其中22031例被纳入分析（分析排除364例肿瘤ER状态未知者、656例ER阴性者以及2049例未达到治疗方案分组界标时间者）。分析显示，继续使用芳香化酶抑制剂可使复发率降低27%（风险比0.73，P＜0.0001）。既往仅接受他莫昔芬治疗者的风险降幅高于既往接受过芳香化酶抑制剂治疗者；5年延长芳香化酶抑制剂试验组的风险降幅优于2~3年延长芳香化酶抑制剂试验组。对接受过部分芳香化酶抑制剂治疗的患者，继续使用5年芳香化酶抑制剂（中位随访8.1年）可显著降低复发率（风险比0.71，P＜0.0001）和远处复发率（风险比0.73，P=0.0010）；乳腺癌死亡率虽有所降低，但无统计学意义（风险比0.90，P=0.40）。肿瘤特征对诊断后第5~15年复发风险降低比例无明确影响。但鉴于淋巴结阳性患者本身复发风险更高，因此10年辅助芳香化酶抑制剂治疗后的复发率绝对降幅（16.3%对20.1%）高于淋巴结阴性患者（9.1%对11.8%）。继续使用5年芳香化酶抑制剂会增加5年骨折风险（风险比1.35，P=0.0009）。在试验中，治疗依从性较低，约有39%的患者未完成芳香化酶抑制剂治疗。

对于已经完成5年辅助内分泌治疗的绝经后ER阳性早期乳腺癌女性患者，继续进行5年辅助芳香化酶抑制剂治疗可显著降低约25%的复发风险，但会增加骨折风险且治疗依从性较低。同时，需要更长时间的随访以直接评估对死亡率的影响。临床决策应该基于绝对风险评估与患者偏好。

编委点评

激素受体（HR）阳性早期乳腺癌辅助内分泌治疗是降低乳腺癌复发风险、提高治愈率的重要治疗方式。优化治疗药物与治疗持续时间，以实现生存获益与安全性之间的最佳平衡，始终是该领域的重要研究方向。临床决策通常基于复发风险评估及患者绝经状态确定初始辅助内分泌治疗方案，并依据后续复发风险及治疗耐受性，进一步决定是否延长治疗。

辅助内分泌治疗方案的优化选择经历了多个阶段。第一阶段，他莫昔芬5年治疗奠定了辅助内分泌治疗标准。第二阶段，第三代芳香化酶抑制剂成为绝经后乳腺癌患者的优选，在此基础上，对于复发风险高的绝经前患者，卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂的方案替代了他莫昔芬，即强调高危人群的初始的强化治疗；对于围绝经期中高危复发风险患者，先行2~3年他莫昔芬治疗，绝经后再转换至芳香化酶抑制剂治疗，同样验证了比单纯他莫昔芬有更好的生存获益。第三阶段，辅助内分泌治疗的时长是否需要延长至8~10年，甚至更长？多个临床研究探索的结果并不完全相同。结合这些临床研究的终点指标及亚组分析，确立了高危患者需要进一步延长芳香化酶抑制剂治疗，并进入各指南推荐。但长期内分泌治疗的安全性，以及在临床研究中延长治疗组较低的用药依从性，依然是HR阳性早期乳腺癌辅助内分泌治疗面临的重要挑战。这也是本项荟萃分析重要的临床意义。

本项荟萃分析纳入了12项随机临床试验的22031例患者数据，系统回顾了所有已完成至少5年内分泌治疗的患者，比较继续延长芳香化酶抑制剂治疗与终止辅助治疗的疗效差异。总体结论支持芳香化酶抑制剂延长治疗的重要价值，继续使用芳香化酶抑制剂可使复发率降低27%。尤其是对于既往仅接受他莫昔芬治疗、淋巴结阳性患者，延长芳香化酶抑制剂治疗至10年后的复发率绝对降幅更大。延长时长方面，5年延长芳香化酶抑制剂试验组的复发风险降幅优于2~3年延长芳香化酶抑制剂试验组。但乳腺癌死亡率虽有所降低，却无统计学意义，还需要更长时间的随访以直接评估对死亡率的影响。

安全性与依从性的荟萃结果分析同样令人关注。整体看延长治疗的依从性较低，约60%。并且，延长芳香化酶抑制剂治疗确切增加了5年骨折风险。基于此项研究结果，再一次确立了芳香化酶抑制剂延长治疗对中高危复发风险早期乳腺癌的重要性。为保障患者获益最大化，芳香化酶抑制剂治疗过程中联合骨保护治疗，已经经临床研究验证疗效并进入指南推荐。绝经后患者芳香化酶抑制剂治疗过程中可选择半年一次唑来膦酸或者地舒单抗60 mg治疗3~5年，能够有效降低骨相关事件的发生。此外，患者在内分泌治疗过程中的其他不良反应，如血脂升高、潮热盗汗、关节肌肉疼痛等，同样会影响患者用药依从性，从而影响疗效。加强患者教育，提供及时有效的干预手段，加强监测，会有助于提升患者用药依从性。

目前，辅助内分泌治疗进入到新阶段，即CDK4/6抑制剂辅助强化治疗时代。这种强效联合治疗再一次验证了对于高危复发风险患者的无浸润性疾病生存获益，甚至总生存获益。但接受CDK4/6抑制剂初始辅助强化治疗的患者芳香化酶抑制剂治疗时长是否需要再延长，目前尚未明确。因此，辅助内分泌治疗的核心依然是患者为本，需要充分考虑其治疗获益，整体评估其安全风险，指导筛选更优方案。

天津医科大学肿瘤医院 郝春芳 审阅

中国医学论坛报社 桂晶晶 整理

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