2024 年 8 月 9 日，复旦大学附属肿瘤医院吴小华团队在 Molecular Cancer 在线发表题为 “Efficacy and safety of chiauranib in a combination therapy in platinum-resistant or refractory ovarian cancer: a multicenter, open-label, phase Ib and II study” 的研究报告。这是首个评估卵巢癌患者中新型多靶点激酶抑制剂chiauranib的研究。该研究发现，chiauranib与依托泊苷或周剂量紫杉醇联用可显著提高疗效，且不良反应可控。

继Ⅰb期单药治疗研究后，又进行了Ⅱ期研究，以评估chiauranib联合化疗的疗效。研究对象为复发性卵巢癌的中国患者。符合条件的患者接受chiauranib联合最多6个周期的化疗：依托泊苷( CE组)或周剂量紫杉醇( CP组)。经过联合治疗后，表现出完全或部分缓解或病情稳定的患者进入维持治疗阶段，接受chiauranib单药治疗。根据RECIST v1.1标准，主要研究终点为无进展生存期( PFS )。

卵巢癌是一种高度致命的妇科恶性肿瘤，在全球女性中排名第八。2020年，约有313,959例新病例被诊断，导致207,252人死亡。大多数患者被诊断为晚期疾病(Ⅲ期或Ⅳ期)。治疗通常包括手术切除和化疗。然而，尽管最初对铂类化疗有积极反应，但超过75%的患者会复发。最终，几乎所有患者都对铂产生耐药性。铂类耐药是指在最近一次以铂类为基础的化疗后6个月内出现的疾病进展，其发生率较高，预后较差。

尽管单药化疗疗效有限，但仍是复发性铂类耐药卵巢癌的主要治疗手段。从机制上讲，抗血管生成治疗可以提高铂类耐药或难治性肿瘤的治疗效果。一些研究探讨了抗血管生成靶向疗法 (例如, VEGFR单克隆抗体或酪氨酸激酶抑制剂( TKI )疗法)治疗卵巢癌，但仅从这些疗法获得的结果并不令人满意。总体而言，血管靶向单药治疗与非铂类单药化疗具有相似的疗效。尽管贝伐珠单抗已被FDA批准用于接受不超过2种先前化疗方案的铂类耐药卵巢癌，但由于中国尚未开展铂类耐药或铂类耐药卵巢癌的临床试验，贝伐珠单抗未被NMPA批准上市。因此，治疗铂耐药或铂难治性卵巢癌的临床需求仍未得到满足。

患者治疗反应的Swimmer图和PFS的Kaplan - Meier图（图源自Molecular Cancer ）

Chiauranib是一种极光激酶B (AURKB)、集落刺激因子1受体(CSF-1R)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)/血小板衍生生长因子受体(PDGFR)/c-Kit受体的多靶点激酶抑制剂，是一种口服活性的有丝分裂和新血管生成双途径抑制剂，可高度选择性结合和抑制与有丝分裂、慢性炎症和血管生成相关的激酶。基于多靶点激酶抑制剂的作用机制，其抗肿瘤作用是多方面的，而不仅仅是抑制血管生成。特别值得注意的是，由于其对AURKB的抑制活性，它在现有的抗血管生成TKIs中是独一无二的。

AURKB是极光有丝分裂激酶家族的一员，监测细胞周期和增殖中几个关键过程的正常功能。有丝分裂相关激酶Aurora B的过度表达与上皮性卵巢癌患者预后不良有关。Chiauranib在几种人类肿瘤异种移植模型中也显示出很高的抗肿瘤功效。在其首次人体临床试验中，18例晚期实体瘤患者接受了chiauranib治疗，以确定其耐受性和药代动力学，其中一名卵巢癌患者接受了65 mg的chiauranib治疗，病变大小减少了23.5%。基于这些数据，50mg /天被确定为chiauranib单药治疗的最大耐受剂量，并假设如果chiauranib与化疗联合治疗铂耐药或难治性卵巢癌可能会更有效。

在这项研究中，首次对新型多靶点激酶抑制剂chiauranib在铂类耐药卵巢癌患者中进行了评价。Chiauranib与依托泊苷或周剂量紫杉醇联合使用可显著提高治疗效果，不良反应可控。这需要对这种新的治疗方法进行进一步的临床研究。有必要进行一项Ⅲ期研究，评估chiauranib联合周剂量紫杉醇与安慰剂联合周剂量紫杉醇治疗铂类耐药卵巢癌(包括铂类耐药和透明细胞癌)的有效性和安全性。正在进行的Ⅲ期临床试验( NCT04921527 )和转化研究的结果令人期待。目前，样本调查显示，除了通过VEGFR抑制肿瘤新生血管的形成外，还表现出高选择性抑制Aurora B，独特地影响肿瘤细胞周期进程和细胞增殖。同时，降低Aurora B磷酸化可有效逆转癌细胞的紫杉醇耐药性。

吴小华 教授

复旦大学附属肿瘤医院

主任医师、教授、博士生导师

复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任、妇科肿瘤多学科综合治疗团队首席专家

中国抗癌协会整合妇科肿瘤委员会 执行主任

中国抗癌协会卵巢癌专委会 主任委员

中国初级卫生保健基金会妇科专委会 主任委员

上海市抗癌协会（CACA）常务理事

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中国抗癌协会妇科肿瘤专委会 前任主委

上海市抗癌协会妇科肿瘤专委会 前任主委

IGCS 国际委员会委员、亚太理事提名人

SGO 教育委员会委员、执行委员

西北大学Feinberg医学院妇产科系 客座教授

NCCN 国际审阅专家；Int. J. Gynecol Cancer, Cancer Medicine, J. Gynecol Cancer, 中华妇产科学，中华临床解剖学等杂志编委

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中国医学论坛报 黄琳琳整理