支气管哮喘（哮喘）是常见的慢性呼吸道疾病， 近年来其患病率在全球范围内有逐年增加的趋势。《中国医学论坛报》特别邀请复旦大学附属中山医院金美玲教授对2021年度哮喘领域的重要事件和研究进展进行总结与回顾，敬请关注。

复旦大学附属中山医院 呼吸与危重症医学科 

金美玲教授

点我看→ 年度盘点|金美玲教授：2021哮喘领域应用进展回顾（上）

5.生物靶向药物研究进展

近几年，生物靶向药物的品类和应用不断增加，改变了重度哮喘的管理方式，也明显改善了重度哮喘的预后。对于特定人群的生物靶向药物可减少该人群哮喘发作和对口服糖皮质激素（OCS）的依赖，并改善肺功能和生活质量。但是，由于缺乏头对头的研究，生物靶向药物的选择往往是间接的荟萃分析推断出的结果，不同的分析结论并不一致。因此，英国学者基于靶向药物的逻辑算法回应了目前临床遇到的两个关键问题，首先，哪些临床特征有助于对患者进行分层并指导生物制剂的初步选择，其次，应该何时开始评估反应性？研究者认为对于符合多种生物制剂适应证的患者，医生应与患者共同决策，并尽可能考虑患者的合并症及其他相关影响因素。建议在治疗开始后的4~6个月评估生物靶向药物的治疗反应。关于生物靶向药物另一个现实问题是，药物高昂的成本带来了药物可及性和可持续性的挑战。因此，临床上开展了许多生物靶向药物的真实世界和健康经济学研究来为更广泛更精准的应用建立科学的依据。

美泊利珠单抗是全球首个获批的抗IL-5单抗，可减少重症嗜酸性粒细胞哮喘（SEA）患者的急性发作。在美国已有包括重度哮喘（大于6岁）在内的多项适应证获批，2021年11月19日在中国获批上市，用于成人嗜酸性肉芽肿性多血管炎。一项对商业和医疗保健数据库内哮喘患者数据的回顾性分析显示，美泊利单抗可降低重症哮喘患者57%~83%的重度急性发作，39%~47%的患者减少了50%以上的OCS使用。ADNDHI研究是一项纳入了656例采用高剂量ICS加其他药物仍无法控制的SEA患者，结果显示与安慰剂相比，贝那利珠单抗在24周治疗期间显著降低了49%的急性发作风险，SGRQ显著降低了8.11分，并降低OCS维持治疗。贝那利珠单抗的真实世界药物经济学研究显示，SEA患者使用贝那利珠单抗是一种具有成本效益的选择。

度普利尤单抗是一种全人源IgG4型IL-4/IL-13单抗，2020年6月19日在中国获批用于治疗特应性皮炎。哮喘Ⅲ期研究QUEST和VENTURE结果已于2018年发表，结果显示接受度普利尤单抗治疗的患者比安慰剂组重度急性发作率显著降低，并且肺功能和哮喘控制更好。一项QUEST的事后分析评估了18岁以上成人患者中的疗效，度普利尤单抗改善了肺功能并降低了T2生物标志物的水平。在另一项事后分析中，在接受大剂量ICS的T2哮喘亚组中，度普利尤单抗显著减少了重度急性发作并改善了肺功能和哮喘控制。在一项开放标签扩展研究中显示，长期使用度普利尤单抗的疗效和安全性与既往研究中的结果一致。

Tezepelumab是一种抗TSLP单克隆抗体，在其II期和Ⅲ期研究中Tezepelumab显著降低哮喘患者AHR和气道炎症水平，减少不同表型的中度至重度未控制哮喘患者的急性发作，改善肺功能、哮喘控制和生活质量。目前，仍有多项研究正在进行中。Tezepelumab可能是目前对于非T2型重症哮喘最有潜力的生物靶向药物。

6.支气管热成形术

在重度哮喘治疗方面，对于已经规范使用了第四级以上治疗方案仍不能达到良好控制的哮喘患者，可以考虑支气管热成形术（BT）治疗，以减少气道平滑肌的数量，降低其收缩力，减少药物的使用。近期，一项纳入284名受试者随访5年的多中心研究结果显示，BT术后第五年时急性发作（42.7% vs 77.8%）、急诊就诊（7.9% vs 29.4%）和住院（4.8% vs 16.1%）的受试者比例较术前12个月显著降低，所有亚组均表现出显著临床改善，表明BT改善不同表型的哮喘控制。另一项发表在Lancet上的BT研究对既往三项随机对照试验中45%的参与者进行了长达10.8~15.6年的随访，接受了BT治疗患者在1年、5年、10余年随访时的急性发作比例，生活质量和肺活量相似，证实了BT的长期有效性和安全性。

7.妊娠期哮喘研究进展

MAESTRO研究是一项关于妊娠期哮喘和胎儿生长情况的研究，招募了1693名早期妊娠参与者，其中18%的母亲患有哮喘。研究结果显示，患有和不患有哮喘的女性，在孕期的不同时间点进行检测，均没有发现具有统计学意义的胎儿生长速度减慢或增加。对于妊娠期哮喘的用药，一场多学科参与的“怀孕和哺乳期间哮喘药物的安全性：研究重点和方法”研讨会中推荐妊娠期哮喘药物管理应基于哮喘控制情况遵循阶梯治疗。在避免环境诱因，吸入装置技术和药物依从性等问题得到优化后，再考虑对未控制的哮喘患者升级药物治疗。大多数药物缺乏妊娠期使用的安全性数据，一些老的常用药，比如ICS和SABA的妊娠期安全性数据都是比较令人放心的。既往研究显示妊娠期使用奥马珠单抗的妇女产出先天畸形（8.1% vs 8.9%）的围产儿比例与其他未应用奥马珠单抗的发生率一致。EAACI《重度哮喘生物制剂选择路径》认为，奥马珠单抗安全性良好，可以在妊娠期使用，但目前中国未批准妊娠期患者使用奥马珠单抗的适应证。

8.哮喘和慢阻肺关系研究进展

2014年，GINA和GOLD同时提出哮喘和慢阻肺重叠综合征（ACOS）这个概念，ACOS以持续气流受限为特征，同时伴有哮喘和慢阻肺相关的临床特点，到2017年，由于认识到其巨大的异质性，建议使用哮喘-慢阻肺重叠（ACO）替代ACOS，强调不是一种疾病。目前，GINA仍使用ACO或哮喘+慢阻肺，用来描述具有哮喘和慢阻肺特征的患者，它们包括由不同潜在机制导致的哮喘和慢阻肺不同的临床表型。目前，ACO尚无公认的诊断标准，不同的诊断标准可导致患病率的不一致，CanCOLD研究使用文献中常用的7种ACO定义分析了522名慢阻肺患者的数据，不同ACO定义的患病率从3.8%到31%不等。无论定义如何，与其他慢阻肺患者相比，ACO患者的预后更差。Marcon等人检查了来自欧洲社区呼吸健康调查（ECRHS）的数据，分析其中具有哮喘+慢阻肺特征患者的风险因素，临床病史和肺功能下降情况。在母亲吸烟和儿童期呼吸道感染方面，患有哮喘+慢阻肺的受试者比单独慢阻肺患者的比例高。患有哮喘+慢阻肺的受试者在20岁即出现肺功能损害，其中超过一半的人在儿童期发病。单独慢阻肺患者终生吸烟和职业吸入暴露量最高，并且他们在成年后表现出加速的肺功能下降。尽管研究显示慢阻肺组的肺功能恶化（FEV₁每年下降46.5ml）较哮喘+慢阻肺（FEV₁每年下降36.5ml）更快，但哮喘+慢阻肺明显的早期和进行性肺功能损害导致其发生呼吸功能障碍的风险也增加。哮喘+慢阻肺似乎是一种起源于生命早期的严重哮喘，而不是单独的慢性阻塞性肺疾病或哮喘。这种老年人的疾病应该从儿童时期，甚至更早开始预防。