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近年来，肠促胰素类药物在治疗2型糖尿病及其合并肥胖症方面得到了广泛应用，其中胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）凭借降糖、减重、心血管保护等多重获益，成为临床优选药物[1,2]。
随着研究深入，新一代偏向型GLP-1RA诞生并成为临床研究热点之一[3]。它与传统GLP-1RA的核心差异是什么？如何实现长效的降糖减重效果？本文从机制定义、机制差异、长效证据三方面展开，解析新一代偏向型GLP-1RA价值与临床潜力。
机制定义：
GLP-1的作用原理与核心价值人类对肠促胰素的探索已历经百余年[2]。胰高糖素样肽-1（GLP-1）的多重药理作用，均建立在其受体广泛分布的基础之上。
研究证实，GLP-1受体（GLP-1R）广泛分布于胰腺、心脏、冠状动脉、肾脏、胃肠道及下丘脑、海马区等多个组织器官（图1）。因此，GLP-1RA激活其受体后可产生广泛的药理效应[4]。
图1. GLP-1对代谢的影响[4]
GLP-1RA与受体结合后可产生广泛的药理效应。除降糖作用外，GLP-1RA还能增加饱腹感、减少摄食，从而有效降低体重，带来多重代谢获益[4]。
动物实验表明，GLP-1RA可提高受损心肌细胞的存活率与活力、改善内皮细胞功能障碍、提升心输出量。GLP-1及其受体激动剂在肾脏保护、调节血脂代谢等方面，同样具有多重有益药理效应[4]。
基于GLP-1及其类似物广泛的代谢调节作用，许多新型GLP-1RA成员正在被研发或已陆续获批上市。比如，通过结构修饰实现“环磷酸腺苷（cAMP）信号偏向”的新一代偏向型GLP-1RA——埃诺格鲁肽[3,5,6]。
机制差异：
传统与新一代GLP-1RA有何不同？新一代偏向型GLP-1RA与传统GLP-1RA的核心区别，体现在受体下游信号激活模式上。
GLP-1受体激活后会引发多种细胞内信号传导事件，传统GLP-1RA属于非偏向型激动剂，在激活cAMP的同时会募集β-arrestin[6,7]（图2）。
图2. 作用机制[6,7]
而cAMP偏向性GLP-1类似物（如埃诺格鲁肽）的核心设计，打破了这种“全通路激活”的模式：它能选择性激活cAMP通路，同时减少β-arrestin的募集。埃诺格鲁肽的β-arrestin最大募集量仅为54%~60%，由此避免受体的快速内化与脱敏。这一机制使得埃诺格鲁肽展现出优异的血糖控制效果与体重降低作用*。在db/db糖尿病小鼠中，埃诺格鲁肽可诱导产生更高水平的胰岛素应答*[6]。
*体外/动物研究，结果仅供参考
这一机制差异带来的直接效应是：cAMP偏向性GLP-1类似物与人GLP-1受体的亲和力显著更高，信号传导持续时间长[6,7]。实验结果显示，偏向型GLP-1RA与GLP-1受体的亲和力，是传统GLP-1RA的10~30倍[6,7]*。
*体外/动物研究，结果仅供参考
此外，埃诺格鲁肽还通过结构改造，实现半衰期的延长[6]。1.2~2.4 mg剂量每周1次皮下注射达稳态后，几何均值半衰期为143~151小时，可实现周制剂水平的长效药理作用[8]。
长效证据：
52周持久控糖、48周持续减重机制优势终需在临床实践中进行验证。埃诺格鲁肽的长效降糖与减重获益已在多项Ⅲ期临床研究中得到充分证实，不同剂量、不同适应症均展现出疗效稳定、无明显衰减的优势[8,9]。
在2型糖尿病Ⅲ期EECOH-1研究中，埃诺格鲁肽0.6 mg、1.2 mg每周一次皮下注射，患者基线糖化血红蛋白（HbA1c）分别为8.54%（69.84 mmol/mol）、8.51%（69.51 mmol/mol）；经24周单药治疗后，两组HbA1c较基线分别显著下降1.96%、2.43%，且这一长效控糖效果可稳定维持至52周[9,10]。
在2型糖尿病Ⅲ期EECOH-2研究中，针对筛选前8周接受二甲双胍单药稳定治疗（剂量为每日1500 mg及以上，或每日不低于1000 mg的最大耐受剂量）的患者，在二甲双胍单药治疗基础上，联用每周一次的埃诺格鲁肽0.6 mg、1.2 mg持续治疗32周。其中，0.6 mg组HbA₁c较基线8.40%（68.28 mmol/mol）额外平均降幅达1.91%，1.2 mg组降幅达1.89%，该控糖效果持续稳定至52周，未出现疗效衰减，充分体现该药在二甲双胍联用场景下的长效控糖优势[11]（图3）。
图3. EECOH-2研究中HbA1c随时间较基线的变化[11]
在减重方面，埃诺格鲁肽同样展现出强劲且持久的治疗潜力[8]（图4）。
图4. 体重随时间的百分比变化[8]
国内最大规模 GLP-1超重/肥胖Ⅲ期临床研究——SLIMMER研究显示，埃诺格鲁肽2.4 mg每周一次，治疗48周，患者平均体重降幅达15.4%，体重呈持续下降趋势未达平台期，长效减重优势明显（图4）[3,8]。该研究基于中国人群开展，基线数据贴合国人肥胖特征，临床参考价值高。
在安全性方面，埃诺格鲁肽整体耐受性良好，不良反应以轻中度一过性胃肠道反应为主，且发生率随时间推移而下降，为其临床应用提供了坚实的安全保障。发生率≥5%的常见不良反应为腹泻、食欲下降、恶心、呕吐，均为轻中度，主要发生在剂量滴定期，随剂量稳定后逐渐减轻[3]。此外，严重不良事件发生率与安慰剂组之间无显著差异，且在499例使用埃诺格鲁肽的受试者中，因胃肠道不良事件停药者仅占0.6%[3]。
偏向型GLP-1RA通过选择性激活cAMP信号通路、减少β-抑制蛋白募集，从分子机制上实现了与传统GLP-1RA的本质区别。这一设计提升了受体亲和力，为高效、长效降糖减重奠定基础，并有望优化安全性与耐受性。
多项Ⅲ期临床研究证实，以埃诺格鲁肽为代表的偏向型GLP-1RA可实现持续、显著的降糖与减重效果，安全性良好，为患者提供新选择。
参考文献:
1. Nauck MA, et al. Lancet. 2026; 407(10531): 892-908.
2. 北京医院内分泌科国家老年医学中心, 等. 中华糖尿病杂志. 2022; 14(12): 1355-1363.
3. Ji L, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025; 13(9): 777-789.
4. 广东省药学会. 今日药学: 1-38[2023-04-21].
5. 2026年3月6日药品批准证明文件送达信息. 2026-03-06. Available from: https://www.nmpa.gov.cn. Accessed on: 9 Mar 2026
6. Guo W, et al. Mol Metab. 2023; 75: 101762.
7. BiasVantage™ Biased Agonist Discovery Platform. Available at: https://www.sciwindbio.com . Accessed on Thu. 3 Mar 2026
8. 先维盈.埃诺格鲁肽注射液说明书. 2026-03-03
9. 先颐达.埃诺格鲁肽注射液说明书. 2026-01-27
10. Zhu D, et al. Nature Commun. 2026 Jan 7;17(1):1420.
11. He Y, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025; 13(10): 863-873.
审批号：PP- ECO-CHN-0008
到期日：2028-3-25
*仅供医疗卫生专业人士阅读/参考编辑|中国医学论坛报社 简言
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