中山大学肿瘤防治中心内科张力教授、方文峰教授团队开展的“索凡替尼+特瑞普利单抗+依托泊苷+顺铂一线治疗晚期小细胞肺癌（SCLC）患者的前瞻性临床研究”在国际期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy）发表。该研究刷新了晚期小细胞肺癌内科治疗最长生存期，中位总生存期首次突破21个月。

晚期小细胞肺癌（SCLC）的一线治疗仍有待进一步改善。本试验首次研究了抗血管生成治疗（索凡替尼）（200毫克，每日一次，口服）联合抗PD-1治疗（特瑞普利单抗）（240毫克，第1天，静脉滴注）与依托泊苷（100毫克/平方米，第1-3天，静脉滴注）和顺铂（25毫克/平方米，第1-3天，静脉滴注）作为晚期SCLC一线治疗的疗效和安全性，该试验已在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT04996771。四药方案每3周进行一次，共4个周期，随后进行索凡替尼和特瑞普利单抗的维持治疗。主要终点是无进展生存（PFS）期。次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）和安全性。

所有38例患者均纳入安全性分析，而只有35例患者纳入疗效分析，因为3例患者在治疗后失去疗效评估。在中位随访时间为21.3个月后，ORR为97.1%（34/35），DCR和肿瘤缩小率均为100%（35/35）。中位PFS期为6.9个月（95%CI：4.6个月~9.2个月），中位OS期为21.1个月（95%CI：12.1个月~30.1个月）。12个月、18个月和24个月的OS率分别为66.94%、51.39%和38.54%。3级及以上治疗相关不良事件（TEAEs）的发生率为63.2%（24/38），包括中性粒细胞计数减少（31.6%，12/38）、白细胞计数减少（23.7%，9/38）和血小板计数减少（10.5%，4/38）。未出现意外不良事件。这种新的四药方案（索凡替尼、特瑞普利单抗、依托泊苷联合顺铂）显示出令人印象深刻的治疗效果和可耐受的毒性。

小细胞肺癌是一种具有高度侵袭性，并且易发生远处转移的神经内分泌恶性肿瘤。随着免疫疗法的发展，晚期小细胞肺癌在一线治疗上迎来了突破：抗PD-1/ PD-L1抗体联合依托泊苷+顺铂/卡铂的疗效明显优于传统含铂双药方案，使中位总生存期由10个月增至12-15个月。索凡替尼作为全球首个被批准用于治疗神经内分泌瘤的靶向药物，具有包括血管内皮生长因子受体1,2,3（VEGFR-1,2,3）、成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）和集落刺激因子-1受体（CSF-1R）在内的多种靶点。有研究表明，索凡替尼可显著增加M1型巨噬细胞及CD8+T淋巴细胞的浸润，与免疫治疗联用可延长生存期。另外，索凡替尼可通过诱导铁死亡，与顺铂联用能产生协同抗肿瘤作用。因此，值得探究索凡替尼联合免疫治疗及化疗对小细胞肺癌的疗效。

张力教授、方文峰教授团队据此开展了这项单臂，Ⅰb/Ⅱ期临床研究，旨在评估“索凡替尼+特瑞普利单抗+依托泊苷+顺铂”一线治疗晚期小细胞肺癌的有效性和安全性。2021年12月到2023年8月期间，该研究共纳入38例患者，有35例患者接受了治疗后的疗效评价。前期研究数据已在2022年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤大会（ESMO IO）（No.149P）及2023年ESMO IO（No.124P）上报道。

在疗效方面，客观缓解率（ORR）为97.1%（34/35），疾病控制率（DCR）和肿瘤收缩率均为100%（35/35）。

历经中位21.3个月随访后，中位无进展生存期（PFS）为6.9个月，中位总生存期（OS）为21.1个月。

生物标记物分析显示：PD-L1阳性或肿瘤突变负荷（TMB）高的小细胞肺癌患者的无进展生存期及总生存期更长。

在安全性方面，≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率为63.2%（24/38），包括中性粒细胞计数下降（31.6%，12/38）、白细胞计数下降（23.7%，9/38）、血小板计数下降（10.5%，4/38）。未发生非预期的不良事件。

近期，另一种四药联合方案“安罗替尼联合贝莫苏拜单抗和含铂双药化疗”一线治疗广泛期小细胞肺癌的Ⅲ期研究（ETER701）的报道了其疗效及安全性：客观缓解率（ORR）为81.3%，中位PFS期为6.9个月，中位OS期为19.3个月，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为93.1%。本研究提出的四药方案“索凡替尼+特瑞普利单抗+依托泊苷+顺铂”，在疗效及安全性方面不输ETER701且更具优势，刷新晚期小细胞肺癌内科治疗最长生存期，值得进一步开展III期临床研究。

张力 教授

通讯作者

中山大学肿瘤防治中心内科主任导师、博士生导师、二级教授、肺癌首席专家

中国抗癌协会（CACA）肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会主任委员

中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员

广东省医学会临床研究学分会主任委员

广东省临床医学会精准医学分会主任委员。

方文峰 教授

通讯作者

中山大学肿瘤防治中心 主任医师

中肿国家重点实验室PI 博士研究生导师

“国家高层次人才项目青年人才”

“广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才”

“广东省杰出青年医学人才”

“广州市珠江科技新星”

CSCO非小细胞肺癌专委会委员

CSCO鼻咽癌专委会委员

中国抗癌协会肺癌专委会委员

广东省抗癌协会鼻咽癌专业青委会副主委

广东省医学会精准医学与分子诊断专委会副主委

广东省临床医学会真实世界临床研究专委会副主委

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