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颠覆传统观点：氯噻酮治疗晚期慢性肾病的难治性高血压

2022-08-09作者：论坛报沐雨资讯

高血压非原创

作者：广东省人民医院陈鲁原

高血压的控制对慢性肾脏疾病（CKD）的管理至关重要，既可保留残余肾功能，又可降低相关心血管事件的高风险。然而，晚期CKD患者的血压往往不易控制。CKD患者中难治性高血压的发生率约为40%（Hypertension. 2015 Dec 28.）；超过一半的患有严重肾功能衰竭的患者，他们同时也患有难治性高血压。

一些研究表明，氯噻酮可能对CKD患者的高血压有效。然而，几乎没有证据支持使用噻嗪类利尿剂治疗晚期CKD患者的高血压。而且NICE和 KDIGO 指南推荐晚期CKD(肾小球滤过率<30ml/min )患者的降压治疗使用袢利尿剂，噻嗪类利尿剂只用于CKD1-3期患者。

美国理查德鲁德布什退伍军人事务部医疗中心Rajiv Agarwal团队不久前完成了氯噻酮治疗慢性肾病（The Chlorthalidone in Chronic Kidney Disease ，CLICK)研究，相关论文发表在2021年11月5日出版的《新英格兰医学杂志》上（N Engl J Med. 2021, 385(27):2507-2519）。

关于氯噻酮

氯噻酮是一种噻嗪样利尿剂。高血压指南通常认为噻嗪型利尿剂-氢氯噻嗪和氯噻酮这两种药是可互换的。实际上氯噻酮的消除半衰期为45至60小时，作用持续时间在48至72小时甚至更长。血压的大幅下降可能是因为氯噻酮的药效大约是氢氯噻嗪的1.5 - 2倍。这些药代动力学和药效学特征是否会导致两种利尿剂对心血管终点事件影响的差异尚不清楚。ALLHAT研究证实氯噻酮可降低高危的高血压患者的心血管疾病发病率，如中风和心力衰竭的发生率，以及心血管疾病的死亡率。

CLICK试验设计

CLICK试验是一项双盲、随机、安慰剂对照试验。研究组招募高血压控制不佳（经24小时动态血压监测证实）的CKD4期（eGFR 15-29.9ml/min/1.73m²）患者，将其按1：1随机分组，分别接受氯噻酮或安慰剂治疗；主要结局是从基线检查到12周时24小时动态收缩压的变化。次要结局是从基线检查到12周时尿白蛋白与肌酐比值、N-末端B型利钠肽前体水平、血浆肾素和醛固酮水平以及全身容积的变化。还对安全性进行了评估。

共有160名患者接受了随机分组，其中121名（76%）患有糖尿病，96名（60%）正在服用袢利尿剂。基线检查时，平均估计肾小球滤过率为23.2 ml/min/1.73 m²/体表面积。平均服用降压药3.4种。根据先前使用袢利尿剂对随机化进行分层。

氯噻酮初始剂量为每天12.5mg，每4周增加一次剂量，如果需要，最大剂量为每天50mg，或安慰剂治疗。

降压疗效和对肾功能的影响

随机分组时，氯噻酮组的平均24小时动态SBP为142.6 mmHg，安慰剂组为140.1 mmHg，平均24小时动态DBP分别为74.6 mmHg和72.8 mmHg。

从基线检查到12周，氯噻酮组24小时SBP平均降低了11.0 mmHg，安慰剂组平均降低了0.5 mmHg，组间相差10.5 mmHg。

血压变化的时间过程表明，大多数血压下降发生在开始使用12.5 mg氯噻酮（以及其他抗高血压药物）治疗后4周内。在开始氯噻酮治疗后4周内，体重、体容量和NT-proBNP水平降低，血浆肾素和醛固酮水平升高，表明血压降低的机制与有效动脉血容量随时间的变化相一致。

停用氯噻酮治疗两周后，诊室坐位SBP下降44%的效果仍然存在。

从基线检查到12周，氯噻酮组尿白蛋白与肌酐比值的百分比变化比安慰剂组低50个百分点。这可能是由于血流动力学效应或利尿剂诱导肾素-血管紧张素系统抑制剂的抗蛋白尿作用增强所致。停用氯噻酮治疗2周后便出现尿白蛋白与肌酐的比值增加，表明降低蛋白尿的机制至少部分是由血流动力学介导的，因此氯噻酮减少蛋白尿的作用还需要大规模临床试验提供更多的证据。

氯噻酮组的低钾血症、高血糖、头晕和高尿酸血症发生率均高于安慰剂组。

氯噻酮组发生的eGFR可逆性变化可能是由于更好的血压控制，这已在其他试验中观察到。而在氯吡酮治疗停止后2周，虽然血压仍低于基线值，但eGFR已经恢复到大约基线值。ALLHAT中，分别接受氯噻酮、氨氯地平和赖诺普利的三组患者的肾功能变化的结果都是相似。

需要注意的是，氯噻酮与袢利尿剂联用时，急性肾损伤风险尤其高，故在接受袢利尿剂的患者中应谨慎使用氯噻酮。最低剂量的氯噻酮可产生大部分降压效果，这可能是最安全的剂量。可能需要减少袢利尿剂的剂量。

临床意义与局限性

在完成动态血压记录的患者比例高的前提下，CLICK试验的结果推翻了传统观点，即噻嗪样利尿剂对eGFR < 30 mL/min/1.73m²的患者无减少血容量和降压作用。它证明氯噻酮（不是氢氯噻嗪）可成为降低 Ⅳ期CKD 患者收缩压的新选择，尽管这些患者接受了多种降压药物的治疗。况且使用氯噻酮降压还是一种低成本的解决方案，但需要低剂量使用并仔细监测以避免并发症。另一方面，澄清了长期以来人们认为噻嗪样和噻嗪型利尿剂是等效的噻嗪类利尿剂。

该试验的局限性在于规模相对较小，女性比例太低(22%)。虽然黑人比例不低（40%），但很少有患者是亚裔或西班牙裔。

来源：鲁原心论坛

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