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当手术、化疗、放疗等传统治疗手段均已无法满足人们对于肿瘤控制效果的更高要求时,关于抗肿瘤治疗方法,你还会想到什么?或许当下的你会脱口而出“免疫治疗”,但在本世纪之初,靶向治疗一定会是人们选择清单上当仁不让的No.1。
自1997年全球首个肿瘤靶向治疗药物利妥昔单抗获得美国食品与药物管理局(FDA)的批准上市至今,靶向治疗时代已经走过了二十余年。与抗肿瘤治疗的传统药物相比,靶向治疗同时具有靶向性强、副作用低、疗效好等特点,它不仅带来了抗肿瘤疗效的进一步提升,更是让肿瘤治疗从此走向了精准化、个体化的新时代。
全球首个靶向药物的诞生
20世纪70年代,以传统化疗作为一线治疗选择的淋巴瘤,其疗效似乎已经触及到了“天花板”。在丹麦免疫学家热尔纳(Niels K. Jerne)提出的“抗体形成的自然选择理论(the natural-selection theory of antibody formation)”和澳大利亚病毒学家伯内特(Frank Macfarlane Burnet)的“克隆选择学说(clonal selection theory)”的启迪下,一部分学者开始将视线转移到人体自身免疫系统,思考能否利用自身抗体,像清理细菌病毒一样清除异化的肿瘤细胞。
由于恶性肿瘤细胞具有无限增殖的能力,如果能够扩建抗体“加工厂”B细胞,生产出大量的抗体,或许能首先解决“弹药不足”的问题。1975年,克勒(Georges Köhler)和米尔施泰因(César Milstein)共同发现了单克隆抗体的产生原理,并首创了大量生产高度特异性的单克隆抗体的新技术——杂交瘤技术。杂交瘤细胞的成功,极大地震动了生物界,并为日后单克隆抗体在肿瘤治疗领域的广泛应用奠定了基础。1984年,Jerne、Köhler和Milstein三位因其在免疫学方面的成就而共同获得了诺贝尔生理学或医学奖。
单克隆抗体的成功制备,只是完成了作战准备的第一步,如何找准靶标、一击即中,即找到最有效的抗原抗体组合,则是横亘在科学家面前的又一道难题。经过一段时间的分析筛选,研究者们将目标锁定在了CD20——一种广泛存在于淋巴瘤细胞和正常B细胞表面,但在造血干细胞、一部分成熟前的B细胞和浆细胞表面缺失的大分子。从各方面来看这似乎都是一个极佳的选择,然而,在针对淋巴瘤发起的试探性攻击中,副作用大、治疗效果差的结局出人意料。分析发现,原来Köhler和Milstein制备单克隆抗体所用的细胞均来自小鼠,即鼠源化单抗,因此引发了人体的排异反应。1985年,人鼠嵌合单克隆抗体研制成功,改造后的抗体与人体产物更相近,可减少副作用而又保留杀伤力,实现了“武器升级”的目标。
1997年,IDEC制药公司宣布针对非霍奇金淋巴瘤B细胞特异性抗原CD20的一种嵌合单克隆抗体利妥昔单抗(IDEC-C2B8)研发成功,其结合CD20的能力更强更稳定,清除肿瘤细胞的效果更好,全球首个靶向治疗药物由此诞生。
抗肿瘤靶向药物在中国:从“Me Too”到“Me Better”
中国抗肿瘤新药的研究已有60年的历史,但在过去相当长的一段时间里,新药研发基本上都集中在大型跨国制药企业,我们更多的只是学习和引进国外的抗肿瘤药物和方法。以靶向药物为例,2002年,以人表皮生长因子受体2(HER2)为靶点、用于HER2阳性转移性乳腺癌的人源化单克隆抗体曲妥珠单抗获批在中国上市,成为第一个进入中国的抗肿瘤靶向药物,开启了我国肿瘤靶向治疗的新时代。此后,吉非替尼、硼替佐米、索拉非尼、厄洛替尼等先后进入中国,让靶向治疗在不同癌症类型的患者中落地、开花。
近年来,随着中国经济实力和科研能力的整体提升,加上国家政策的有力引导,民族制药企业迅速发展壮大,我国学者在临床研究和创新药物开发上的脚步也越来越快,特别是在抗肿瘤药物这类患者急需的产品开发方面,发展速度与过去相比明显大幅提升,成绩斐然,引起了国际同行们的普遍关注。截至目前,由我国自主研发获批上市的靶向药物已达6个,包括埃克替尼、阿帕替尼、西达本胺、安罗替尼、吡咯替尼和呋喹替尼,覆盖非小细胞肺癌、乳腺癌、胃及胃食管结合部腺癌、外周T细胞淋巴瘤、结直肠癌等多个癌种,前4种药物均已先后纳入国家基本医保目录,真正惠及到了数量庞大的国内肿瘤患者。
作为我国首个自主研发的小分子靶向抗肿瘤药物,埃克替尼绝对是中国靶向药物发展史上最浓墨重彩的一笔。它是一种以表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶为靶点的小分子靶向药物,是继吉非替尼和厄洛替尼之后该领域内的全球第3个同类产品。在研究人员先期完成临床前研究后,2006-2010年间,在“‘十一五’重大新药创制”科技重大专项的支持下,中国工程院院士、国家抗肿瘤药临床试验研究中心主任、中国医学科学院肿瘤医院教授孙燕老前辈先后主持了埃克替尼的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究。Ⅲ期临床试验(ICOGEN研究)选择以当时的标准治疗药物吉非替尼进行头对头的随机双盲对照(该研究也因此在之后被业内称为“全球第一个头对头比较两个EGFR酪氨酸激酶抑制剂的Ⅲ期临床试验”),在经历了2008年因金融危机导致资金链断裂等重重困难后,经过全国27家研究中心的共同努力,终于在2010年4月得以完成。幸运的是,ICOGEN研究取得了很好的结果,埃克替尼不仅在疗效上与吉非替尼相当,而且在安全性上比后者更胜一筹。2011年,这项研究结果先后在当年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会和世界肺癌大会(WCLC)上展示,赢得了国外学者的高度评价。2015年,“小分子靶向抗癌药盐酸埃克替尼开发研究、产业化和推广应用”被授予2015年国家科技进步一等奖,这也是我国化学制药行业首次获得此殊荣。
现在,中国的许多民族制药企业发展势头迅猛,创新产品层出不穷,国家新药审评审批制度的改革也让药品从报批到上市的速度越来越快,尽管我们与发达国家仍还有不小的差距,但在不断地超越与完善自我中,我们坚信,这种差距终将会越来越小,因为我们已经从“Me Too”走向了“Me Better”。
中国自主研发的抗肿瘤靶向药物一览
(一)埃克替尼(2011年)
适用人群:既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC),既往化疗主要是指以铂类为基础的联合化疗。
(二)阿帕替尼(2014年)
适用人群:单药适用于既往至少接受过两种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。患者接受治疗时应一般状况良好。
(三)西达本胺(2015年)
适用人群:既往至少接受过一次全身化疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)患者。该适应证是基于一项单臂临床试验的客观缓解率结果给予的有条件批准。
(四)安罗替尼(2018年)
适用人群:既往至少接受过两种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者。对于存在EGFR基因突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的患者,在开始本药物治疗前应接受相应的靶向药物治疗后进展、且至少接受过两种系统化疗后出现进展或复发。
(五)吡咯替尼(2018年)
适用人群:联合卡培他滨,适用于治疗HER2阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。使用本药物前患者应接受过蒽环类或紫杉类化疗。
(六)呋喹替尼(2018年)
适用人群:单药适用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗,以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗、抗EGFR治疗(RAS野生型)的转移性结直肠癌(mCRC)患者。
随着人们对肿瘤领域的持续探索,肿瘤治疗手段也在日新月异地发生着变化,然而,即便在免疫治疗概念大热的今天,靶向治疗在肿瘤领域的地位仍然难以撼动,从2018年靶向药物获批上市的情况来看,在未来相当长的一段时间里,靶向治疗依然将是不可或缺的重要选择之一。
(中国医学论坛报 黄蕾蕾、原芳 整理)
参考文献:Maloney D G, Liles T M, Czerwinski D K, et al. Phase I clinical trial using escalating single-dose infusion of chimeric anti-CD20 monoclonal antibody (IDEC-C2B8) in patients with recurrent B-cell lymphoma. Blood, 1994, 84(8): 2457-2466.
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