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成果名称：伴随基因突变对索拉非尼维持治疗在接受异基因造血干细胞移植的FLT3-ITD阳性AML中疗效的影响：一项多中心队列研究
发表期刊：《信号转导与靶向治疗》[Signal Transduction and Target Therapy，IF（2022）：39.3]
通讯作者：宣丽，刘启发
第一作者：邵若洋
主要作者单位：南方医科大学南方医院血液科
本研究再次证实了移植后索拉非尼维持治疗可改善接受allo-HSCT的FLT3-ITD突变AML患者的预后，并探索了不同伴随遗传学异常亚组对索拉非尼维持治疗的反应性，为索拉非尼在FLT3-ITD突变AML患者中的精准用药提供了新视角。
FLT3内部串联重复（ITD）是急性髓系白血病（AML）中最为常见的基因突变之一。FLT3-ITD阳性AML较FLT3野生型患者化疗缓解期短，复发率高。即使接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），这一人群预后仍不尽人意。近年来，包括索拉非尼在内的多种FLT3抑制剂广泛应用于FLT3-ITD阳性AML中。索拉非尼维持治疗已被多项研究证明可改善接受allo-HSCT的FLT3-ITD阳性AML预后。
然而，FLT3-ITD阳性AML内部存在相当大的异质性。除ITD本身性质之外，其他伴随遗传学异常也对疾病性质有所影响。而移植后索拉非尼维持治疗对伴随其他遗传学异常的FLT3-ITD阳性AML亚组的疗效目前尚缺乏研究。因此，南方医院刘启发教授团队发起了一项多中心队列研究，以探索伴随遗传学异常对移植后索拉非尼维持治疗在FLT3-ITD阳性AML中疗效的影响。
在该研究中，研究团队纳入了613例18~65岁且接受首次allo-HSCT的非M3型AML患者。患者根据移植后是否接受索拉非尼维持治疗及治疗累计时长分配至索拉非尼和对照组。研究终点包括总生存（OS）、无疾病生存（DFS）、复发、急性移植物抗宿主病（aGVHD）和慢性移植物抗宿主病（cGVHD）。
结果显示，在总队列中，索拉非尼组3年OS、DFS和累计复发率均显著优于对照组 (P＜0.001)。多因素COX分析结果显示，移植前和移植后索拉非尼治疗均是OS、DFS和复发的独立保护性因素。两组间aGVHD发生率（P=0.31）和3年累积cGVHD发生率均无显著差异（P=0.52）。
在携带不同伴随基因突变的患者中，携带NPM1突变（P=0.02）、DNMT3A突变（P=0.02），以及同时携带DNMT3A和NPM1突变（P=0.049）的患者可从移植后索拉非尼维持治疗中显著获益，携带TET2和IDH1/2突变的患者也有获益的趋势。而携带CEBPA、TET1、CD101、EP300和RUNX1等突变的患者中，两组间无显著差异。
在携带不同基因功能分群突变的患者中，携带DNA甲基化（P=0.01）和信号通路激活（P=0.02）相关基因突变的患者可从移植后索拉非尼维持治疗中显著获益，而携带髓系转录因子和抑癌基因相关突变的患者则无法从移植后索拉非尼维持治疗中获益。
FLT3-ITD阳性AML约占新诊断AML的25%~30%，相较FLT3野生型患者复发率高，预后差。大量研究证明包括索拉非尼在内的FLT3抑制剂可改善该人群预后，减少复发。其中，索拉非尼被NCCN和ELN指南推荐用于FLT3-ITD阳性AML患者的allo-HSCT后维持治疗。
近年来，多项研究发现包括米哚妥林、吉瑞替尼在内的FLT3抑制剂疗效与伴随基因突变密切相关。该研究是一项全国多中心、大样本的探索性队列研究，也是首个对伴随基因突变和索拉非尼维持治疗疗效之间关联进行系统性分析的研究。研究发现，伴随NPM1和/或DNMT3A突变及信号通路激活及DNA甲基化相关基因突变的患者对索拉非尼维持治疗反应较好；而对伴随CEBPA、RUNX1等突变及髓系转录因子及抑癌基因突变的患者则对索拉非尼维持治疗则反应不明显。此外，研究中也对包括ELN危险度分层、FLT3-ITD AR高低等因素对索拉非尼疗效的影响进行了探索。
该项探索性队列研究再次验证了索拉非尼维持治疗对FLT3-ITD阳性AML的疗效的同时，对不同遗传学亚组中索拉非尼疗效进行了系统性分析，为索拉非尼的精准用药提供了全新视角。
南方医科大学血液病研究院院长、血液病研究所所长；南方医院血液科学术带头人，教授、主任医师、博士生导师。中华医学会血液学分会副主任委员，中华医学会血液学分会感染学组组长，中国老年医学会血液学分会副会长，中国研究型医院学会细胞研究与治疗分会副主任委员，中国医师协会血液医师分会常委，广东省医学会血液学分会主任委员和细胞治疗学会副主任委员，广东省血液肿瘤首席专家。从事造血干细胞移植和恶性血液病诊治的基础及临床应用研究30余年，在白血病的分子发病机理、肿瘤免疫治疗、造血干细胞移植和免疫功能低下人群感染防治等领域做出较大成绩。曾先后主持3项国家重点研发计划，3项863计划，10项国家自然科学包括重大/重点项目和20余项省部级课题的研究。相关研究成果获国家科技进步奖二等奖1项、省部级科技成果一等奖3项和二等奖5项。在国内外核心期刊发表论文300余篇包括：Lancet Oncol/Haematol, JCO，PNAS, Blood 和Leukemia等SCI期刊200余篇。
南方医科大学南方医院血液内科副主任（主持工作），教授、副主任医师、博士生导师，主要从事造血干细胞移植与恶性血液病诊治相关基础与临床研究。在国内外核心期刊以第一或通讯作者发表论文32篇，其中在Lancet Oncology、Journal of Clinical Oncology、Signal Transduction and Targeted Therapy、Lancet Haematology、Nature Cell Biology、Journal of Hematology & Oncology、Leukemia、American Journal of hematology和BMC Medicine等期刊发表SCI论文27篇。主持国家重点研发计划课题1项、国家自然科学基金3项、广东省自然科学基金3项和广州市科技计划项目珠江科技新星专题1项，并以主要参与人参与国家重点研发计划课题2项以及多项国家自然科学基金。以第二完成人获得广东省科技进步奖一等奖、二等奖和中国抗癌协会科技奖二等奖各一项，以第十三完成人获得高等学校科学技术进步奖一等奖和中华医学科技奖一等奖各一项，参与编写血液病中国专家共识12项。2023年获教育部青年长江学者，2022年获“广东特支计划”科技创新青年拔尖人才，2018年获广州市珠江科技新星，2023年获“羊城好医生”，2019年获“羊城青年好医生”，2021年获南方医院建院80周年突出贡献奖。学术兼职：中华医学会血液学分会第十届、第十一届委员会青年委员会委员、中华医学会血液学分会第十一届委员会造血干细胞应用学组委员和广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会第五届委员会副主任委员等。
医学博士，毕业于南方医科大学。2019年起在国家南方医科大学南方医院血液内科学习及工作，现为南方医科大学南方医院血液内科博士后。主要研究方向为急性白血病的靶向治疗。目前主持省级课题1项，并参与多项重大课题，研究成果以第一作者（含并列）发表于Lancet Haematology，Signal Transduction and Targeted Therapy，Journal of Internal Medicine等著名期刊。
本团队是刘启发教授领导的血液病学研究团队，由多名从事血液病学临床及基础研究的杰出医生和科研人员组成，人才团队中拥有教育部青年长江1名、“广东特支计划”科技创新青年拔尖人才1名、青年珠江学者 1 名、广东省杰出青年医学人才3名和广州市珠江科技新星3 名，已建立起较完整的梯队和明确的职责分工，形成良性循环，具备良好的学术影响力。研究方向主要聚焦造血干细胞移植和急性白血病精准防治。研究成果发表在Lancet Oncol/Haematol, JCO，PNAS, Blood 和Leukemia等国际权威期刊，相关研究成果获国家科技进步奖二等奖1项、省部级科技成果一等奖3项和二等奖5项，为我国血液病学的发展做出了重要贡献。
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