病例提供   复旦大学附属肿瘤医院   樊旼   陈佳艳

近年来，免疫治疗出现在肿瘤治疗领域，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫药物基于突出的疗效和良好的治疗耐受性颠覆了既往肿瘤治疗格局，带来了日新月异式的快速发展。同时，也很快在我国肿瘤患者中开展大规模临床试验，并获批用于临床实践。为此，特别设立“NSCLC免疫治疗系列病例分享专题”，邀请我国肺癌领域多家团队，分享临床实践中免疫治疗相关的病例，阐述对免疫治疗机理的理解、临床策略制定的思考与理论基础。希望通过系列病例的分享与诊疗理念的分享，能够加深广大读者对肺癌免疫治疗药物的认识、为今后优化肺癌治疗临床策略提供帮助，从而进一步提高我国肺癌诊疗疗效，为患者提供最大程度获益。

病史介绍：

患者，男性，59岁。2018年6月无明显诱因出现右侧胸痛，为牵拉痛。

各项检查及诊断：

影像学评估

2018年7月10日，外院行PET-CT示：右肺上叶尖段近胸膜下团块灶，FDG呈延迟摄取增高；右侧胸膜不规则增厚，FDG摄取增高，考虑为周围型肺癌并右侧胸膜转移可能大，建议穿刺活检。

2018年8月14日，我院胸部CT示：右上肺占位，考虑恶性肿瘤可能；右肺上中叶微小结节，双侧斜裂结节样增厚；两肺间质性改变伴慢性炎症可能。

病理检测结果

2018年8月21日，行肺穿刺活检，病理示：倾向低分化腺癌；免疫组化示：AE1/AE3（+），CD56（-），CK20（-），CK5/6（-），CK7（+），Ki-67（+，20%），NapsinA（个别+），P40（-），Syn（-），TTF-1（个别+）。EGFR、ALK、ROS-1阴性。

2018年9月7日引流血性胸水，送检病理示：找见癌细胞，倾向腺癌。右侧胸水细胞块病理示：异形细胞：AE1/AE3（+），CK7（+），TTF-1（-），NapsinA（-），CK20（-），P40（-），CK5/6（个别+），Syn（-），PAX8（-），Calretinin（-），D2-40（-），Vimentin（部分+），CEA（-），MOC31（个别+），kp1（-），PD-L1 22C3（TPS，约65%+）。EGFR基因第18、19、20、21外显子未见肯定突变。

诊断

右肺腺癌伴恶性胸腔积液，临床分期（AJCC第八版）为T2aN1M1a，Ⅳ期。

治疗过程：

一线治疗  2018年9月11日~2018年11月8日给予顺铂（40 mg，d1~3）+贝伐珠单抗（500 mg，d1）+培美曲塞（0.93 g，d1）方案治疗，共3个周期。综合疗效评估为疾病进展（PD）。

二线治疗  分析本例患者的情况，为一例Ⅳ期非鳞癌NSCLC患者，其EGFR、ALK基因突变阴性；同时目前体力状态评分0分，有治疗需求；Dako22C3检查PD-L1表达为65%；既往接受一线含铂化疗联合贝伐珠单抗治疗进展。为此，结合患者情况与循证证据、指南推荐等，给予患者纳武利尤单抗单药作为二线治疗。

由此制定二线治疗策略，于2018年11月29日起，行纳武利尤单抗（200 mg，d1）2周方案治疗。

治疗疗效评价整理如下。

2019年2月25日胸部CT示：与2018年11月6日胸部CT对比，右肺上叶前段恶性肿瘤伴右侧胸膜转移较前缩小，右侧胸腔积液部分吸收。双侧斜裂结节样增厚及两肺小结节同前。综合评估为部分缓解（PR）。

2019年4月22日胸部CT示：右肺上叶前段纵隔旁肿块大致同前，右侧胸膜增厚，右侧胸腔积液。双侧斜裂结节样增厚，两肺小结节、慢性炎症。

2019年7月3日胸部CT示：右肺上叶前段恶性肿瘤较前缩小，此次为斑片状软组织影，请结合临床。右侧胸膜增厚、胸腔积液，较前好转。左侧斜裂结节样增厚，两肺小结节、慢性炎症。

治疗感悟——结合循证与指南推荐，为患者提供优化诊疗方案

梳理循证医学证据

2015年《新英格兰医学杂志》发表了CheckMate 017研究，显示纳入利尤单抗疗效优于多西他赛，且治疗相关不良反应发生率也明显更低。基于此，美国食品与药物管理局（FDA）正式批准纳武利尤单抗用于二线治疗晚期鳞状 NSCLC。随后针对非鳞NSCLC患者的CheckMate 057研究结果也证实，与化疗相比，纳武利尤单抗能够显著延长患者总生存期（OS，12.2个月对9.4个月，P=0.002），且生存获益表现出随着PD-L1表达越高生存获益越大。结果公布后不久纳武利尤单抗获批用于二线治疗晚期非鳞 NSCLC患者。

中国人群二线治疗的疗效和安全性同样也显示出优势。CheckMate-078这项多中心、随机Ⅲ期试验显示，纳武利尤单抗显著延长OS与无进展生存期，这是首个来自亚洲地区的免疫检查点抑制剂临床研究，首次显示了肺鳞癌患者的二线治疗中位OS 超过1年。

归纳指南推荐意见

基于多项循证研究，包括纳武利尤单抗在内的三种PD-1/PD-L1抑制剂已成为晚期NSCLC二线治疗首选。在中国人群中，纳武利尤单抗是已成为《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南》、《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》、《原发性肺癌诊疗规范（2018版）》和《肺癌临床诊疗指南》推荐的晚期NSCLC二线标准治疗。

结合此患者情况制定治疗策略

作为临床决策者，在给予患者免疫治疗期间有如下临床实践体会。①患者属于无基因突变的晚期NSCLC腺癌，并伴有大量胸水。目前针对驱动基因阴性的伴有恶性胸腔积液的非鳞NSCLC患者首选的一线治疗方案为铂类为基础的联合化疗+贝伐珠单抗，这一方案的临床有效率超过50%。但是在本例患者的临床实践中，很遗憾在一线治疗使用顺铂联合培美曲塞联合贝伐这一标准方案治疗后其疗效并不理想，3个疗程时即出现肿瘤进展，属于对一线化疗效果差的难治型患者。②二线方案为纳武利尤单抗单药两周标准方案治疗，原发灶肿瘤明显缩小，胸水减少，疗效获益显著，长期OS获益需要进一步随访。③虽然纳武利尤单抗二线治疗无需检测PD-L1，而患者65%PD-L1高表达提示在非鳞NSCLC患者中PD-L1表达与疗效获益存在一定关系，与CheckMate 057研究的分析相一致。