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作者：复旦大学附属华山医院神经内科 血管组 李嘉和 徐佳洁
尽管近年来急性卒中的治疗和预防取得了显著进展，卒中后康复领域的发展仍相对缓慢，缺乏实质性的突破。因此，提升康复质量，尤其是加强康复教育与干预策略，已成为临床亟待解决的重要问题。对患者而言，运动功能的恢复最为重要。与传统康复治疗相比，药物辅助治疗有望通过增强神经可塑性，提高康复训练的效率，从而改善整体康复效果。在众多候选药物中，左旋多巴（levodopa）因其特殊的神经生理作用机制而备受关注。作为多巴胺的前体，左旋多巴可在体内转化为多巴胺，后者不仅参与情绪调节，还在奖赏机制、动机控制及运动学习中发挥关键作用[1]。
既往研究提示，多巴胺可能在运动功能重建中发挥积极作用，但左旋多巴在卒中康复中的疗效仍存在争议，亟需更高质量的临床证据。虽然目前相关研究的样本量仍较有限，但初步结果显示左旋多巴可能对卒中康复带来一定益处，且尚未发现显著的安全性问题，为后续大规模临床试验提供了理论依据[2-6]。
基于此，瑞士巴塞尔大学牵头了ESTREL研究（Enhancement of STroke REhabilitation with Levodopa）[7]，旨在评估左旋多巴能否增强脑卒中康复疗效。在本次ESOC大会上，Stefan Engelter教授代表团队公布了该项研究的结果。
ESTREL研究是一项研究者发起、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。
急性卒中（发病 ≤7 天；包括缺血性或出血性卒中）；
存在临床意义的偏瘫（NIHSS 上肢或下肢运动评分≥3分）；
接受院内康复治疗；
能够参与康复训练；
既往生活自理能力良好（mRS ≤3 分）。
患者被随机分配接受为期5周的左旋多巴/卡比多巴（100/25mg，每日三次）或安慰剂治疗，配合标准康复训练（以任务为导向的主动训练）。
主要研究终点为3个月时的Fugl-Meyer运动功能评分。
❖Fugl-Meyer运动功能评分是一项用于量化运动功能障碍的标准工具，共包含50个评估项目，每项根据表现评分为0、1或2分，总分范围为0至100分，分数越低表示运动功能越差。其中，上肢部分最高可得66分，下肢部分最高为34分。
研究者预计，干预3个月后左旋多巴组与安慰剂组的平均Fugl-Meyer运动功能评分的平均差异达到6分才有临床意义，基于此设定双侧检验α=0.05，检验功效=0.8，最终估算本研究需纳入610例患者。
本研究采用意向性分析（Intention-to-Treat, ITT）原则进行主要终点分析。对于在3个月内死亡的患者予以排除；对于Fugl-Meyer运动功能评分缺失或不完整，以及中途退出研究的受试者，采用数据填补方法处理缺失值。主要分析采用线性回归模型，并对基线Fugl-Meyer运动评分进行校正，以提高分析的准确性和可靠性。
本研究顺利完成目标样本量的入组，共纳入610例患者。其中，左旋多巴组307例（3个月内死亡11例），安慰剂组303例（死亡17例）。最终，共有左旋多巴组296例、安慰剂组286例患者纳入主要终点分析。
基线特征方面，研究人群的中位年龄为73岁，女性占比约40%。卒中严重程度以及急性期卒中治疗的接受比例在两组间分布均衡。入组时，患者的中位Fugl-Meyer运动功能评分为34分，NIHSS评分中位数为8分。
在药物治疗依从性方面，两组患者表现相近：安慰剂组中有244例（80.5%）患者的服药率达到或超过80%，左旋多巴组则为252例（82.1%）。两组在康复训练的频次和总时长方面亦基本一致，平均康复次数分别为77次（安慰剂组）和79次（左旋多巴组），平均总训练时长约为44至45小时。
在主要终点方面，左旋多巴组和安慰剂组在3个月时的Fugl-Meyer运动功能评分分别为68分和64分，均显示出良好的功能恢复。经基线评分校正后的两组间平均差异为-0.90分（95% CI：-3.78 至 1.98），远未达到预设的6分差异，且无统计学意义（p=0.54），表明左旋多巴在改善运动功能恢复方面并未显示出显著优势。
在亚组分析方面，无论是药物服用不足、康复训练低于预期，还是治疗过程中出现影响运动功能的不良事件，这些因素在亚组分析中均未对主要结局产生实质性影响。各亚组中两组的Fugl-Meyer运动功能评分平均差异均维持在±2分以内，提示左旋多巴在不同依从性和风险背景下亦未显示出显著的运动功能改善效果。
在安全性方面，两组的严重不良事件发生率相近，安慰剂组为126例，左旋多巴组为123例。大多数不良事件为中度或重度。其中，严重事件（导致日常生活功能完全受限）在安慰剂组为54例，左旋多巴组为49例；中度事件分别为54例和52例；轻度事件（患者可耐受）则为安慰剂组21例、左旋多巴组25例。
ESTREL研究是目前为止在该领域开展的最大规模随机对照试验。研究结果显示，在常规康复治疗的基础上加用左旋多巴，并未显著提升患者的运动功能恢复水平。因此，现有证据尚不足以支持在未筛选的脑卒中患者中常规使用左旋多巴以增强运动康复效果。
值得注意的是，研究结果呈”中性“并非由于依从性不足、药物剂量设置不当、康复治疗不足、样本量不足、干预标准化欠缺或统计分析方法存在问题等。ESTREL研究通过严谨的设计和高质量的数据，为这一重要临床问题提供了参考依据。
尽管总体上未观察到显著疗效，研究团队注意到患者的治疗反应存在较大个体差异，提示治疗效果可能受某些可调节因素影响。除临床数据之外，研究还采集了遗传学、影像学和生物标志物等多模态数据，通过整合这些信息与临床特征，ESTREL研究有望识别影响康复疗效的关键因素、推进患者分型，为未来制定更精准、有效的干预手段指明方向。
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