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在面对我国恶性肿瘤的严峻挑战中，食管癌以其高发病率和死亡率，成为公共卫生领域的一大难题。随着医学研究的不断深入，免疫治疗的兴起为食管癌患者带来了新的希望。特别是KEYNOTE-590研究五年随访结果，不仅证实了免疫治疗在食管癌一线治疗中的长期有效性，更为精准化和个体化治疗提供了强有力的科学依据。
中国医学论坛报有幸邀请到中国医学科学院肿瘤医院黄镜教授，就食管癌治疗的新趋势进行深入探讨。黄镜教授将从KEYNOTE-590研究的突破性成果出发，结合最新的CSCO指南，为我们解读食管癌个体化治疗的新路径，展望未来治疗的发展方向。以下是对黄镜教授访谈内容的精心整理，旨在为医疗专业人士和患者提供最新的治疗信息和科学洞见。
5年随访里程碑：KEYNOTE-590揭示食管癌免疫治疗的长期有效性与临床实践的精准化
Q1: 今年的ASCO GI上KEYNOTE-590发布了首个5年OS随访结果。您认为，KEYNOTE-590研究对食管癌免疫一线治疗精准化和个体化临床实践有何意义？
黄镜教授：
今年ASCO GI大会上发布的KEYNOTE-590五年OS随访结果具有重要意义。这项研究再次证明了免疫治疗在食管癌一线治疗中的长期有效性，特别是在推动精准化和个体化临床实践方面做出了显著贡献。
KEYNOTE-590是一项全球性、随机、双盲的III期临床试验，旨在评估帕博利珠单抗（Pembrolizumab）联合化疗与单独化疗在晚期或转移性食管癌患者中的疗效和安全性[1]。该研究纳入了食管鳞状细胞癌和腺癌的患者，并在多个临床终点上显示出显著的生存获益[2]。在今年的ASCO GI大会上，KEYNOTE-590发布了其五年OS随访结果，这也是目前食管癌免疫治疗领域的重要里程碑。数据显示，中位总生存期为 12.3 个月，而单纯化疗为 9.8 个月（HR = 0.72,95CI% 0.62-0.84）。在食管鳞状细胞癌患者全人群、综合阳性评分 (CPS) ≥ 10 的患者亚组以及食管鳞状细胞癌且 CPS ≥ 10 的患者亚组中均观察到了生存益处。帕博利珠单抗联合化疗组的整体生存期显著优于单独化疗组，五年生存率达到了新的高度，进一步证明了免疫治疗在该类患者中的长期有效性[3]。
KEYNOTE-590研究对食管癌免疫一线治疗精准化和个体化临床实践的意义重大。
首先，KEYNOTE-590的研究结果为食管癌一线免疫治疗提供了强有力的证据支持。在食管癌患者中，传统治疗手段往往伴随较高的副作用，尤其在晚期或复发性患者中的疗效有限[4,5]。而免疫治疗，特别是PD-1/PD-L1抑制剂的应用，如帕博利珠单抗（Pembrolizumab），已经在多项研究中展现出明显的生存获益，帕博利珠单抗作为PD-1抑制剂，通过阻断肿瘤细胞和T细胞之间的免疫逃逸机制，使患者的免疫系统能够更有效地识别和消灭癌细胞[6]。该研究显示，帕博利珠单抗联合化疗不仅能够显著延长患者的无进展生存期（PFS），而且在整体生存期（OS）上也表现出优越性[7]。尤其是在PD-L1表达较高的患者亚组中，生存获益更加显著，在CPS≥10的ESCC人群中，帕博利珠单抗组5年OS率是化疗组的3.7倍（13.8% vs 3.7%），这也进一步确立了PD-L1作为预测免疫治疗反应的重要生物标志物[8]，使得免疫治疗成为晚期食管癌患者一线治疗的重要选择[9,10]。
其次，KEYNOTE-590推动了临床实践的精准化和个体化。通过分析PD-L1的表达水平，临床医生可以精准筛选出可能对免疫治疗有良好反应的患者，这大大提高了治疗的有效性[11,12]。此外，未来的研究将更加关注患者的基因特征和肿瘤微环境，结合更多的生物标志物，进一步优化个体化的治疗方案[13]。这些发展标志着食管癌治疗正在从传统的“千人一方”模式，逐步迈向“精准医疗”的新时代。
总的来说，KEYNOTE-590不仅为免疫治疗奠定了坚实基础，还为未来更加个性化、精准化的临床治疗提供了方向[1,14]。
免疫治疗与精准治疗并行：2024 CSCO指南对远处转移性食管腺癌的一线治疗更新
Q2:今年CSCO食管癌指南内科部分对远处转移性腺癌一线治疗进行了重点更新，从精准治疗角度，您对远处转移性食管腺癌的临床实践有何体会？
黄镜教授：
对于2024年CSCO指南对远处转移性食管腺癌的更新，特别是在HER-2阳性和HER-2阴性亚组中的一线治疗推荐，我的体会是，这次更新极大推进了临床实践的精准化和个体化发展。
在HER-2阳性患者中，新增的治疗方案“曲妥珠单抗+帕博利珠单抗+顺铂/奥沙利铂+氟尿嘧啶类”并结合PD-L1表达CPS≥1的分层，标志着免疫治疗在HER-2阳性腺癌患者中地位的进一步巩固。这意味着通过结合免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗）和靶向治疗（如曲妥珠单抗），我们不仅可以增强对HER-2阳性肿瘤的控制，还能依靠PD-L1表达的特征选择更适合的患者。这种精准分层治疗策略将帮助我们在临床实践中有效筛选那些免疫系统有较好反应的患者，从而提高疗效[15,16]。
对于HER-2阴性的患者，更新同样引入了新的免疫治疗方案，包括“帕博利珠单抗+奥沙利铂+氟尿嘧啶类”以及“舒格利单抗+奥沙利铂+卡培他滨（PD-L1表达CPS≥5）”的推荐。这些免疫联合方案为HER-2阴性患者提供了更多选择，尤其是在PD-L1阳性的患者中，通过免疫治疗的加入，我们看到这些患者能够获得显著的生存获益。指南的更新，为HER-2阴性且PD-L1表达较高的患者提供了新的治疗路径。
从总体来看，指南的这些更新表明了免疫治疗与精准治疗并行在食管腺癌中的重要地位。我们在临床实践中，可以依据患者的分子特征、肿瘤微环境及PD-L1表达水平，灵活选择最适合的治疗方案，进一步提高治疗的精准化和个体化水平[17-19]。此外，随着生物标志物的不断发展，未来可能还会引入更多的治疗方案以应对异质性问题，优化治疗策略，从而延缓耐药性的发生，提高患者的生存质量[20-22]。
在免疫治疗和精准治疗的引领下，食管癌的治疗正在迎来全新的突破与机遇。我认为，这次CSCO指南更新正是基于这些前沿治疗手段，推动了我们临床实践的个性化进展。免疫检查点抑制剂和靶向药物的结合，以及新型疗法的逐步成熟，为食管癌患者带来了前所未有的治疗希望。不仅在生存率方面取得了显著进展，患者的生活质量也得到了明显改善。
不过，肿瘤异质性和耐药性仍是我们面临的重大挑战。未来的治疗策略需要进一步创新，联合多种治疗手段可能是克服这些难题的关键。例如，在精准治疗的基础上，通过结合免疫治疗和靶向药物，我们有机会更有效地延缓耐药性的出现，进一步提升治疗效果。我相信，随着研究的深入与临床数据的不断积累，免疫与精准治疗将在食管癌治疗中发挥更大的作用，惠及更多患者。
黄镜 教授
中国医学科学院肿瘤医院
医学博士、美国NCI博士后、博士生导师
中国医学科学院肿瘤医院消化道肿瘤病区主任、内科教研室副主任
北京肿瘤学会结直肠肿瘤专业委员会副主任委员
中国老年学和老年医学会肿瘤康复分会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
CSCO食管癌专家委员会副主任委员兼秘书长
CSCO肿瘤心脏病学专家委员会副主任委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会常委
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会常委
北京市希思科临床肿瘤学研究基金会理事
参考文献：
1.Sun JM, Shen L, Shah MA, et,al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for first-line treatment of advanced oesophageal cancer (KEYNOTE-590): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet. 2021 Aug 28;398(10302):759-771.
2.Kojima T, Shah MA, Muro K, et al. Randomized Phase III Trial of Pembrolizumab Plus Chemotherapy versus Chemotherapy Alone for First-Line Therapy of Advanced Esophageal Cancer: The KEYNOTE-590 Study. J Clin Oncol. 2021.
3.Jean-Philippe Metges et al.,First-line pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy in advanced esophageal cancer: Longer-term efficacy, safety, and quality-of-life results from the phase 3 KEYNOTE-590 study.. JCO 40, 241-241(2022).
4.Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et,al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.
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8.Marabelle A, Le DT, Ascierto PA, et,al. Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch Repair-Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol. 2020 Jan 1;38(1):1-10.
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