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复旦大学附属华山医院神经内科血管组 李嘉和 徐佳洁
血管内治疗已成为大血管闭塞性缺血性卒中患者的常规治疗手段，但许多患者的神经功能恢复仍不理想，且目前缺乏有效的神经保护剂[1]。虽然动脉内溶栓或静脉内溶栓可能有助于清除远端血栓碎片，但能有效保护神经元存活、维持血脑屏障完整性并减轻继发性神经炎症的药物有限。动物研究表明，GLP-1受体激动剂可减弱血脑屏障功能障碍，保护血脑屏障完整性[2]，但其在患者中的保护效果尚不明确。在2025 ISC上，来自香港中文大学的Bonaventure Yiu Ming Ip汇报了GALLP试验研究结果，为司美格鲁肽（一种GLP-1受体激动剂）在急性大血管闭塞性缺血性卒中患者血管内治疗中的有效性和安全性提供了新的循证证据。
GALLP试验是一项研究者发起的前瞻性、随机、开放标签、终点盲法的2期临床试验，在中国的四家医院进行，纳入大血管闭塞性缺血性卒中且接受血管内治疗的患者。在穿刺前，患者以1:1的比例随机分配到司美格鲁肽或标准治疗组，由护士行司美格鲁肽注射，血管内治疗的主要操作者对随机化结果不知情。司美格鲁肽治疗组在穿刺前和第7天皮下注射0.5毫克司美格鲁肽。
1.急性缺血性中风，进行紧急血管内治疗。
2.年龄≥18岁。
3.NIHSS≥10。
4.终末ICA或M1闭塞。
5.中风前mRS≤2。
6.最后一次已知良好状态到穿刺时间≤12小时。
7.按照国家法律、法规和适用的伦理委员会要求完成同意程序。
1.ASPECT评分≤5。
2.影像显示颅内出血。
3.在随机化前完成血管内治疗，定义为达到TICI 2c/3或股动脉/动脉闭合完成。
4.卒中病因不是血栓栓塞或颅内狭窄，例如动脉夹层、感染性心内膜炎。
5.BMI<18 kg/m²。
6.怀孕/哺乳。
7.肌酐清除率<30mL/min。
8.严重或致命的合并症，例如终末期恶性肿瘤。
9.在试验纳入前30天内参与另一项研究药物、医疗设备或医疗程序的临床试验。
10.对GLP1受体激动剂过敏史。
11.家族或个人有多发性内分泌肿瘤、髓样甲状腺癌、胰腺癌病史。
12.随机化时有活动性败血症。
mRS 0-2（90天）
死亡、恶性脑水肿和颅内出血（ICH）的复合终点
1.mRS 0-1（90天）
2.mRS 0-3（90天）
3.mRS位移
4.死亡
5.恶性脑水肿
6.颅内出血（Heidelberg分级≥2）
2023年8月至2024年7月，研究共纳入了140名受试者，随机分配到司美格鲁肽治疗组（n=69）或标准治疗组（n=71）。受试者平均年龄为68岁，其中男性占三分之二。基线NIHSS评分中位数为16，ASPECTS评分中位数为8，中位发病至穿刺时间为333分钟，其中约一半接受静脉溶栓治疗。在90天的随访中，司美格鲁肽治疗组和对照组分别有3例和2例失访。两组之间基线均衡，发病至穿刺时间无显著差异。
在主要安全性终点（死亡、恶性脑水肿或颅内出血的复合终点）方面，司美格鲁肽组23.2%的患者和对照组23.9%的患者发生了相关事件，结果无统计学差异（RR=0.99，95%CI 0.89–1.11，p=0.887）。在主要疗效终点（90天时mRS评分为0-2分）方面，司美格鲁肽组和对照组的比例分别为56.5%和54.9%，无统计学差异（RR=1.05，95%CI 0.95–1.15，p=0.365）。然而，司美格鲁肽组与对照组相比，90天后mRS 0到1分的比例显著更高(39.1% vs. 29.6%，RR=1.18, 95%CI 1.01–1.37，p=0.04)，以及颅内出血的比例显著更低(5.8% vs. 15.5%，RR=0.91, 95%CI 0.83–0.99，p=0.034)，两组之间的mRS分布没有统计学差异。
进一步的探索性分析显示，静脉溶栓与司美格鲁肽的治疗效果存在显著交互作用（Pinteraction=0.018）。在未接受静脉溶栓治疗的患者中，司美格鲁肽组的90天mRS 0-2分比例显著高于对照组（64.7% vs. 44.1%，RR=1.17, 95%CI 1.02–1.35，p=0.026），90天mRS 0-1分的比例也显著更高（44.1% vs. 26.5%，RR=1.18, 95%CI 1.02–1.37，p=0.026）。有序逻辑回归的结果也显示，司美格鲁肽治疗有助于改善mRS分布。而对于接受静脉血栓治疗的患者，这种相关性并没有被观察到。
在不良事件方面，两组间不良事件发生率的分布非常相似。但与对照组相比，司美格鲁肽组治疗组的任何颅内出血和症状性颅内出血的发生率在数值上较低。
这项2期临床试验评估了大血管闭塞性卒中患者接受血管内治疗时给予司美格鲁肽的安全性和有效性。研究结果表明，司美格鲁肽具有良好的耐受性，未见明显的安全性风险，且不会延迟血管内治疗的实施，同时与降低血管内治疗后颅内出血的风险相关。此外，在未接受静脉溶栓治疗的患者中，90天功能预后显示出一定的改善。这些发现需要在更大规模的试验中得到进一步证实。
值得注意的是，静脉溶栓治疗与司美格鲁肽疗效统计学交互作用应当谨慎解释，可能与两种药物之间的直接相互作用、分子途径的下游相互作用以及时间依赖性效应等有关，也有可能是统计学误差所致，有待未来的研究进行验证。
[1] MUIR K W, GROSSET D G. Neuroprotection for acute stroke: making clinical trials work [J]. Stroke, 1999, 30(1): 180-2.
[2] ZHAO L, LI Z, VONG J S L, et al. Pharmacologically reversible zonation-dependent endothelial cell transcriptomic changes with neurodegenerative disease associations in the aged brain [J]. Nat Commun, 2020, 11(1): 4413.
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