在美国临床肿瘤学会（ASCO）2019 年会上，中国医学论坛报有幸邀请到北京肿瘤医院赵军教授给您带来替雷利珠单抗联合化疗一线治疗中国肺癌患者的II期研究数据更新，并邀请该研究的主要研究者王洁教授对本研究的结果和临床意义进行精彩点评。

赵军教授

北京肿瘤医院胸部肿瘤内一科主任医师

ASCO，CSCO会员

随着2018年肺癌免疫治疗领域多项III期重磅研究结果的发布，免疫联合化疗已经成晚期肺癌的一线标准治疗。专注于中国肺癌人群的一线免疫联合化疗的研究也在全面布局。百济神州的BGB-A317-206研究是一项国内开展较早的针对肺癌一线免疫联合化疗的多中心多队列二期临床研究，北京肿瘤医院胸部肿瘤一科参与讨论制定并参加了该研究的病例入组观察。该研究旨在评估百济神州新型抗PD-1单抗替雷利珠单抗（Tislelizumab,BGB-A317）联合含铂类双药一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）的疗效及安全性。在2018年CSCO年会上首次揭晓了部分研究结果，数据截至到2018年6月5日。随着研究数据的进一步成熟，在今年的ASCO年会上，我们再次发布了BGB-A317-206研究的数据更新。

摘 要

01背景

替雷利珠单抗，是一款在研的抗PD-1单抗，替雷利珠单抗独特的设计使之能够最小化与FcγR的结合，因而消除抗体依赖的细胞吞噬作用，从而避免这种作用引起的T细胞消耗以及对抗PD-1抗体疗效的削弱。之前的报道显示，在晚期实体瘤患者中替雷利珠单抗具有良好的耐受性和抗肿瘤活性，且II期临床研究推荐剂量（PR2D）为200 mg IV Q3W。

图1：替雷利珠单抗的作用机制

02方法

II期临床研究（NCT03432598）评估了替雷利珠单抗（200mg Q3W）与以含铂为基础的化疗方案（Q3W）联合用于晚期非小细胞肺癌中国患者中的一线治疗。所有的患者接受替雷利珠单抗和含铂双药化疗（4-6个周期）直至疾病进展。其中，提到的含铂双药化疗包括如下：非鳞状非小细胞肺癌患者采用培美曲塞与铂类双药化疗四个周期，然后使用培美曲塞进行维持治疗；鳞状非小细胞肺癌患者分别使用紫杉醇与铂类的双药化疗（作为A队列）和吉西他滨与铂类的双药化疗（作为B队列）；小细胞肺癌的患者采用依托泊苷与铂类的双药化疗。研究评估了以上患者接受治疗后的疗效、安全性和耐受性等指标，其中疗效评估以RECIST v1.1为评估标准。肿瘤标记物PD-L1的检测采用VENTANA  PD-L1（SP263）进行回顾性检测。

图2：治疗方案

03结果

截止到2018年10月15日，共54例患者（中位年龄61岁，74%为男性，72%的男性患者有吸烟史或既往吸烟史，31%的患者肿瘤细胞PD-L1表达≥10%）接受了替雷利珠单抗的治疗，其中24例患者仍在接受治疗。36例患者达到确认的部分缓解，其中大多数患者的PR在前两次评估中即得到确认。49例患者实现疾病控制，总体人群DCR91%。其他的疗效评估例如PFS尚未成熟。安全性方面：发生率＞15%的3级及以上AE有：中性粒细胞减少（n=25）和贫血（n=9）；而发生例数≥2例患者的irAE包括：三碘甲状腺原氨酸降低、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退和发热（各有2例）；鳞状非小细胞肺癌A队列中有1例患者在治疗一个周期后出现致命性的心肌炎/肌炎；其他的不良事件随着替雷利珠单抗治疗的暂停中断（n=30）、停止使用（n=4）或者其他适当处理后而恢复。

04结论

替雷利珠单抗联合传统铂类为基准的标准化疗方案用于中国肺癌患者的一线治疗具有良好的耐受性和抗肿瘤活性。（临床研究编号：NCT03432598）

表1：患者治疗的缓解情况

专家点评：

王洁教授

医学科学院肿瘤医院肿瘤内科
主任医师，教授，博士后，博士生导师
国家杰出青年基金获得者
中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
CSCO执行委员

肺癌一线（免疫联合化疗）治疗现状

医疗突飞猛进的时代，免疫治疗正在改变着肺癌的治疗格局，且在各线治疗中都扮演着重要角色。未来免疫治疗可能成为一种广谱的、基础的治疗，可以探讨各种联合治疗方案以及更多人群的可能性。其中免疫联合化疗是免疫联合治疗用于一线治疗的先行者，将免疫与化疗相结合，可以起到延缓免疫耐药及增强疗效的作用，近年来多个临床研究不断有免疫联合化疗的亮眼数据报道，NCCN指南上推荐免疫联合化疗作为非小细胞肺癌（NSCLC）及小细胞肺癌（SCLC）一线的优选治疗方案且FDA也已批准了免疫联合化疗的四项适应症，可见免疫联合化疗用于肺癌一线治疗举足轻重的地位。

百济神州BGB-A317-206的意义：替雷利珠单抗的特点，数据解读，聚焦中国人群，对未来研究的价值（目前开展的III期研究）

替雷利珠单抗是国内创新企业百济神州一款在研的抗PD-1人源化单克隆抗体，亮点是对抗体的Fc段进行改造，避免抗体介导的细胞吞噬作用（ADCP）效应引起的T细胞的耗竭，与目前已获批的PD-1抗体相比具有潜在的创新性。BGB-A317-206这个II期研究的特点在于我们覆盖了三个肺癌类型、4个队列，分别为非鳞NSCLC队列，鳞癌A和鳞癌B队列，以及SCLC队列。截至2018年10月15日，共54 例患者入组，51例患者接受了疗效评估。所有队列均观察到良好的治疗反应，特别是鳞癌患者数据鼓舞人心，联合紫杉醇方案组确认ORR达到了80%，DCR93%；非鳞NSCLC队列，确认ORR为44%，DCR94%；SCLC队列，确认ORR 77%DCR88%。生存数据PFS计划在今年CSCO报道。从安全性来看，该药物表现与其他PD-1/PD-L1抑制剂表现类似。不良反应主要为轻、中度。大多数不良事件随着替雷利珠单抗治疗的暂停、终止使用或者其他适当处理能够恢复。可见，替雷利珠单抗联合化疗取得了初步的亮眼结果，显示出良好的应用前景，目前，分别针对肺鳞癌和非鳞非小细胞肺癌的两个验证性的III期临床研究正在开展中。

免疫联合治疗的未来展望

对于免疫治疗，未来的研究方向包括：

1）联合治疗是未来用药趋势，潜力巨大，目前免疫治疗的适用人群十分有限，即使是免疫治疗有效的这部分患者，单药治疗的有效率也并不尽如人意，联合用药可以扩大免疫治疗的适应症和适用人群，有效的提高药物疗效。

2）免疫检查点药物联用开辟新思路，肿瘤可能会通过多种信号通路逃逸，涉及多个免疫检查点分子，多个免疫检查点抑制剂联用，可以增加肿瘤治疗效果。

3）免疫治疗生物标志物亟待完善，免疫治疗中，如何筛选获益人群，预测药物疗效，指导临床用药至关重要，生物标志物的选择成为免疫治疗的关键因素。

总之，加深对癌症免疫治疗的了解，通过例如开展免疫联合方案的方法或者探索开发新的肿瘤标志物，从而有效扩大适用人群，增强肿瘤治疗效果，是免疫治疗未来重要的发展方向。

对国内创新药企的合作体会

近年随着人类对肿瘤认识的不断深入，全球抗肿瘤药物的研发进入了新的历史时期，中国本土的制药企业迅速发展，为解决中国患者的用药问题提供了有力的支持，且百济神州作为本土创新生物药药企的典范，给医生的决策和临床研究也提供了更广阔的空间。

【参考文献】

1. .

2. Zhang T, Song X, Xu L et al. The binding of an anti-PD-1 antibody to FcγRΙ has a profound impact on its biological functions. Cancer Immunol Immunother. 2018 Jul;67(7):1079-1090.