在回顾20世纪中国学者对世界医学的贡献时，不得不提到我国学者在攻克急性早幼粒细胞白血病（APL）中的功绩。急性早幼粒细胞白血病又名急性髓细胞白血病M3型（AML-M3），占所有急性白血病的17.9%。由于急性早幼粒细胞白血病具有起病急骤、病情凶险、易于感染及伴发弥漫性血管内凝血（DIC）等特征，往往导致患者早期死亡，曾经是最致命的白血病类型之一。在20世纪70年代，该病的主流治疗方案是蒽环类药物联合阿糖胞苷化疗，然而，由于该方案会加剧出血风险，患者5年无病生存（DFS）率仅30%。

    急性早幼粒细胞白血病治疗状况的好转，得益于上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所提出的全反式维甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）联合靶向治疗方案，该方案的应用使急性早幼粒细胞白血病的5年DFS率升至90%以上，基本达到治愈标准；同时，还从分子机制上揭示了全反式维甲酸和三氧化二砷是如何分别作用于急性早幼粒细胞白血病诱发因子——原癌蛋白PML/RARα，将白血病细胞诱导分化和凋亡，从而达到疾病治疗目的。研究结果发表后，该方案被国际上命名为“上海方案”，并推广至全球，让急性早幼粒细胞白血病患者得以获益。至今，仍吸引了美国、日本等国患者专程来到瑞金医院接受治疗。仅在日本，2012年时，已有80%以上的急性早幼粒细胞白血病患者接受基于“上海方案”的治疗方案得以治愈，每年节约近十亿日元的国家医疗费用。2013年，全反式维甲酸联合三氧化二砷方案成为美国国立综合癌症网络（NCCN）指南以及欧洲指南推荐的急性早幼粒细胞白血病标准治疗方案，也被国际公认为急性早幼粒细胞白血病一线治疗最佳方案。2016年12月5日，美国血液学会（ASH）为陈竺教授等颁发了欧尼斯特·博特勒奖，ASH会议的新闻日报（News Daily）更是赞誉这一工作是“实验桌到临床转化医学概念的遗产和框架性成果”。当我们赞叹这一成就时，谁能想到上海方案中的关键成分——三氧化二砷和全反式维甲酸两种药物分别于祖国南北的同一时期被发现？让我们打开尘封的往事，回顾“上海方案”的传奇发现史。

一、花开两朵 南北各表一枝

（一）砒霜“脱胎换骨”

图16-1 张亭栋教授

    故事从上世纪70年代开始。1971年，黑龙江省肿瘤防治办公室了解到本省林甸县民主公社卫生院恶性肿瘤治疗效果很好，引得众多患者前往求治。得知这一消息后，哈尔滨医科大学附属第一医院张亭栋被肿瘤防治办公室任命为专家组组长，带领由该院5人组成的专家组前往调研。在走访患者、了解病情的过程中，专家组获悉当地中医有一由砒霜、蟾蜍、轻粉配制成的偏方，能使肿瘤患者症状得以明显改善，该药方后被药剂师改良为经肌肉注射的针剂，并根据研发日期，命名为“713注射液”。

    张亭栋深入一线，对患者病情进行一一核实，发现“713注射液”确有奇效，在宫颈癌、肝癌、食道癌等患者中均能带来症状缓解。在调研归来后，张亭栋等开始对“713注射液”成分进一步探索研究，结果显示，其中主要有效成分来自砒霜，而轻粉和蟾酥则会引起肾脏毒性及升高血压等副作用，并无明显治疗效果。在药剂师韩太云的配合和帮助下，张亭栋课题组大胆创新，改良工艺，将其精制成三氧化二砷与氯化亚汞含量100∶1的肌肉与静脉注射液，即“癌灵注射液”。由于70年代初，抗肿瘤药物选择有限，“癌灵注射液”被广泛用于治疗各种恶性肿瘤。

    在临床治疗中，张亭栋等发现“癌灵注射液”对白血病患者更为有效。然而，进一步探索显示，该药在总体白血病患者中的疗效并不稳定，因此，“癌灵注射液”在白血病不同亚型中的探索就此展开。

首先，“癌灵注射液”被应用于慢性粒细胞性白血病。1973年，张亭栋作为第一作者，与张鹏飞、王守仁、韩太云等在《黑龙江医药》发表了“癌灵注射液治疗6例白血病初步临床观察”的文章，这是国际上最早临床应用“癌灵注射液”（后更名为“癌灵一号”）的文章。

    随后，该药又被应用于急性粒细胞性白血病。1979年，张亭栋等人发表题为“癌灵一号注射液与辨证论治治疗急性粒细胞型白血病”的文章，该文明确提出“癌灵一号”的有效成分为三氧化二砷，文中还提到，“初步体会对早幼粒型效果最好”。

    1991年，哈尔滨医科大学附属第一医院孙鸿德等对长期存活的急性早幼粒细胞白血病患者进行了随访，并总结了“癌灵一号”结合中医辨证论治治疗16例急性早幼粒细胞白血病患者的治疗结果。该文明确指出“癌灵一号”治疗白血病的有效亚型是急性早幼粒，标志着“癌灵一号”最佳适用人群的确定。然而，由于“癌灵一号”的作用机制尚不明确，而且毒副作用较大，因此，并未得到广泛应用。

    1996年，哈尔滨医科大学附属第一医院的张鹏于《中华血液学杂志》发文，首次将三氧化二砷同急性早幼粒细胞白血病联系在一起，证明有效率达90%。3年后，由哈尔滨医科大学衍生公司提纯的亚砷酸注射液，获得国家发明专利。

（二）“维甲酸”显神威

图16-2 王振义院士

    上世纪70年代末，远在哈尔滨2000公里以外的上海瑞金医院血液科也迈出了科研探索之路。1978年，时任病理生理教研室主任的王振义从外文杂志中了解到了“诱导分化”治疗肿瘤的大胆设想，遂将其定位为白血病治疗的主攻方向。然而，科研的道路从不是一帆风顺的，药物筛选的历程犹如大海捞针，从1979年到1982年，一次次挫败并没有让研究人员丧失信心。

    1983年，王振义获悉美国用维甲酸类药物诱导分化了肿瘤细胞，将一种名叫13-顺维甲酸的药物用于急性早幼粒细胞白血病，获得了对个别患者有效的成果。王振义迅速联系到国内维甲酸类药物的生产厂家——上海第六制药厂，开始了体外研究。功夫不负有心人，王振义发现维生素A的氧化物——全反式维甲酸可以在体外试验中使早幼粒细胞分化、发育为成熟的中性粒细胞，并在此后多次试验中反复证实。然而，该药存在一定副作用，且作为一种从未在国际上报道过的新药，其临床应用举步维艰。

    1986年，瑞金医院收治了一名年仅5岁的晚期急性早幼粒细胞白血病患儿。由于出血严重，患儿家属已近乎绝望。王振义力排众议，大胆采用了全反式维甲酸。奇迹出现了，7天后，患儿症状明显好转，1个月后甚至达到了完全缓解，至今患者依然在健康生活。该治疗是世界公认的，通过诱导分化理论让癌细胞“改恶从善”的首个成功案例。

    为了临床实践的推广，王振义开始在上海各大医院征集急性早幼粒细胞白血病患者，有人接受，也有人拒绝。最终，有24个患者接受了该药的使用，结果不负众望，该药对每个患者均有效。根据临床结果，王振义撰写论文，投给《血液》（blood）杂志。然而，国外编辑并不相信中国药物能够取得这么好的疗效。幸运的是，其间王振义的两名学生陈竺、陈赛娟正在法国深造，他们将该药在当地医院应用并再次验证了疗效。最终，该文经两个国际权威审定通过并刊发。这一全新药物疗法在世界引起了轰动效应。1988年，该论文获年度最佳被引证论文奖，并在2000年美国出版的“20世纪具有标志性的血液学论文”一书中，被列为全球百年最具影响力的代表论文之一。面对接踵而来的荣誉，该团队并不满足，因为全反式维甲酸的作用机制仍不明确。

    1989年，陈赛娟、陈竺从法国获博士学位学成归来，他们马不停蹄，继续沿着老师王振义的脚步，从分子机制层面开始研究白血病的发病原理。1991年，陈赛娟课题组在国际上首先发现了急性早幼粒细胞白血病变异型染色体易位t（11；17）（q23；q21），继而克隆了11号染色体的PLZF基因以及PLZF-RAR融合基因，实现了我国人类致病新基因克隆领域上零的突破。这也意味着科学家已经从基因层面破解了急性早幼粒细胞白血病的致病机理，为靶向治疗方法奠定了坚实的基础。

二、南北合作 “上海方案”诞生

图17  陈赛娟院士与陈竺院士

    全反式维甲酸的应用使急性早幼粒细胞白血病凝血异常引发的死亡率大大降低，当联合化疗时，该药带来的完全缓解（CR）率超过90%。然而，在接受全反式维甲酸联合化疗的患者中，高复发率和复发后全反式维甲酸耐药仍是一大难题。

    1994年，陈赛娟了解到哈尔滨医科大学三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞细胞白血病的研究历程，进而萌生了用三氧化二砷对抗全反式维甲酸耐药的探索思路。该想法迅速得到了该团队陈竺的认可和支持。事不宜迟，王振义、陈竺等邀请张亭栋一行三人到上海谈合作事宜。随后，陈竺和陈赛娟迅速与张亭栋团队建立了合作，从哈尔滨医科大学的衍生公司中获得了纯三氧化二砷溶液，并开始了三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的分子和细胞学机制研究。

    经过严谨的科学探索，研究者们发现，三氧化二砷通过靶向急性早幼粒细胞白血病原癌蛋白PML-RARα，诱导白血病细胞分化和凋亡的双重药理学机制。1996年《血液学》（blood）发表了上海血液学研究所与哈尔滨医科大学合作撰写的论文，该文首次报道了三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的治疗机制，从分子水平上奠定了三氧化二砷治疗白血病的理论基础，这是继全反式维甲酸之后，中国学者在血液学研究领域的又一次重大突破，该文被blood评价为创造性的论著。

    1995年，三氧化二砷治疗全反式维甲酸联合化疗后复发急性早幼粒细胞白血病患者的临床研究起步了，在使用三氧化二砷单药治疗的10例患者中，9例患者达到了CR。令人激动地是，药代动力学方面也进一步证明了该治疗方案的安全性。紧接着，三氧化二砷治疗新诊断急性早幼粒细胞白血病患者的研究提上了日程。接下来3年的研究显示，单药三氧化二砷治疗方案能够让既往未经治疗的急性早幼粒细胞白血病患者CR率超过70%，而在复发患者中表现更为出色，超过85%的患者能够达到CR。

    在基础研究和临床实践的双重验证下，1999年8月，我国国家食品药品监督管理总局批准三氧化二砷用于治疗急性早幼粒细胞白血病。2000年9月，美国食品与药物管理局（FDA）亦批准了三氧化二砷的临床使用。然而，临床数据表明，三氧化二砷单药治疗同样只能让部分患者获得长期生存，15%的患者会再次复发。下一步该何去何从？研究者们再次陷入了思考。

    1994～1998年间，5例同时接受三氧化二砷和全反式维甲酸治疗的患者均获得了CR，该现象让研究者们为之一振，开始探索三氧化二砷和全反式维甲酸两药间相互作用及其潜在机制。研究发现，对于急性早幼粒细胞白血病患者的原癌蛋白PML-RARα，全反式维甲酸靶向RARα，而三氧化二砷靶向PML，两者协同能够让其降解。

    在基础研究的支持下，2000年上海血液学研究所团队启动“全反式维甲酸联合三氧化二砷协同靶向治疗初发急性早幼粒细胞白血病”的临床研究，并于2002年将“双诱导”方案应用于急性早幼粒细胞白血病患者。结果令人惊喜，临床CR率和总生存（OS）率均达到90%以上，对复发患者亦可达到85%的缓解率。2004年随访结果显示，接受联合治疗的20例患者在中位随访18个月时，持续CR率达100%。2004、2009年陈竺、陈赛娟等分别在《美国科学院院报》（Proc Natl Acad Sci U S A）报道，急性早幼粒细胞白血病患者CR率和5年DFS率均超过90%，标志着该方案成为靶向治疗肿瘤的重要突破，更被国际同行誉为“上海方案”。

    在接下来的5年中， 全反式维甲酸和三氧化二砷联合治疗扩大到所有新诊断的急性早幼粒细胞白血病患者中。2004年，全国多中心研究证实了“上海方案”治疗急性早幼粒细胞白血病的长期有效性，使这一凶险白血病成为第一种基本可以被治愈的急性髓细胞性白血病。2009年，临床随访结果令研究者们泪目，在达到CR的患者中，5年无复发生存（PFS）率94.8±2.5％，OS率高达97.4±1.8％。

    2010年，在临床研究捷报频传时，上海血液病研究所也在《科学》（Science）杂志发表了三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病分子机制的最新研究成果，揭示了砷剂治疗急性早幼粒细胞白血病的直接作用靶点，让研究者们信心倍增。

三、简化模式的继续探索

    科学探索是无止境的，研究者们并未就此止步，而是进一步展开了对该方案简化治疗的可行性探索。

2007～2012年，北京大学血液病研究所联合国内七大血液中心开展临床研究，将静脉注射砷剂改为口服给药，结果显示，口服给药与静脉给药疗效相当。2013年，北京大学血液病研究所提出“不化疗、不输液、仅用两种口服药治疗急性早幼粒细胞白血病”模式，小样本探索性研究发现20例初诊急性早幼粒细胞白血病患者均达到CR，平均OS期4年，且无患者复发。2014年～2017年，北京大学血液病研究所对口服砷剂和维甲酸治疗的患者进行了“家庭治疗新模式”扩大样本研究，发现两种口服药物非劣效于传统静脉给药。

目前研究结果表明，这种简化的家庭治疗新模式可以达到＞95%的治愈率，患者医疗费用显著降低，生活质量得到了明显提高。

四、走出国门，上海方案福泽全球

    我们可以看到，该疗法的研发过程是中国传统医学和西医疗法的学术融合，是基础医学与临床医学的相辅相成，更是我国南北医学工作者的接力合作。全反式维甲酸和三氧化二砷联合治疗的“上海方案”得到了全世界的血液学家和肿瘤学家证实，并走出国门，将急性早幼粒细胞白血病患者的福音传递到世界各地。 我国学者亦凭借急性早幼粒细胞白血病治疗中所做的突出贡献，连续斩获国内外大奖，这是中国学者的巨大荣耀，也是引领中国科研工作者砥砺前行的灯塔。 

1994年    中国工程院院士王振义因在急性早幼粒细胞白血病的基础和临床研究中取得的成就，获美国凯特林医学大奖。

1996年    美国血液学会（ASH）年会上，中国科学院院士陈竺向外界介绍张亭栋说：“请大家记住，在砷剂治疗白血病的道路上，不要忘记这位同样来自中国的中医专家，正是他的发现，才有了今天的成就。”

1997年    王振义获瑞士布鲁巴赫肿瘤研究奖，同年陈竺获法国抗癌基金会“卢瓦兹大奖”。

1998年    王振义获法国祺诺台尔杜加奖。

2011年    王振义获2010年度国家最高科学技术奖。

2012年    王振义和陈竺获全美癌症研究基金会第七届圣捷尔吉癌症研究创新成就奖。

2015年     张亭栋获香港求是科技基金会颁发的年度“求是杰出科学家奖”。

2015年     在上海市科学技术奖励大会上，中国工程院院士陈赛娟及其团队，获得上海市自然科学特等奖。 

2015年    由于在砷剂治疗白血病的临床和基础研究中的杰出贡献，陈竺和张亭栋共同荣获第六届唐氏中医药发展奖中的中药研究奖。

2016年    ASH将欧尼斯特·博特勒奖颁发陈竺等，以表彰他们在急性早幼粒细胞白血病基础和临床研究中所取得的突出成就。 

2017年   《细胞》（Cell）在“故事”（Stories）栏目上，刊登了陈竺和陈赛娟署名的文章“毒杀魔鬼”（Poisoning the Devil），详细回顾了他们的研究历程。

2018年    瑞典皇家科学院将舍贝里奖授予陈竺等3人，表彰他们“阐明急性早幼粒细胞白血病的分子机理并开创革命性疗法”。

（作者:中国医学论坛报  郝冉）