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笃行致远，惟实励新，中国医学论坛报特邀北京大学肿瘤医院王维虎教授团队共同打造“放眼看前沿”专题栏目，与肿瘤领域医生分享放疗领域前沿进展。专栏内容于中国医学论坛报今日肿瘤微信公众平台、壹生APP实时更新，期待您的持续关注与传播！
单纯放疗与同步放化疗对于低危鼻咽癌患者无失败生存的作用：一项非劣性 Ⅲ期随机临床研究
该研究为中山大学肿瘤防治中心马骏教授、孙颖教授领衔开展的一项Ⅲ期随机临床研究，发表于2022年8月的《美国医学会杂志》（JAMA），旨在探索对于低风险鼻咽癌患者，单独进行调强放射治疗（IMRT）是否不劣于同期放化疗？
在二维常规放疗年代，同步放化疗是Ⅱ期鼻咽癌的标准治疗；而随着精准放疗技术的发展，调强放疗(intensity-modulated radiotherapy, IMRT)已经广泛应用于鼻咽癌的治疗。大多数Ⅱ期鼻咽癌患者仅接受单纯IMRT即可获得90%以上的无局部区域失败生存率和无远处转移生存率。在此基础上若联合同步化疗，治疗毒性的增加可导致化疗带来的生存获益减少。因此，低危鼻咽癌患者是否需要同步化疗成为亟待解决的问题。
本研究为一项多中心、开放标签、非劣效性随机Ⅲ期临床研究。
入组标准：患者年龄18~65岁；经病理证实的、Ⅱ期和T3N0（AJCC 7th分期）鼻咽癌患者（所有淋巴结<3 cm，无IV/Vb区淋巴结转移，无淋巴结包膜外侵，EBV-DNA<4000拷贝/mL）；Karnofsky功能状态评分(KPS评分)≥70分；骨髓及肝肾功能正常。
研究根据研究中心和T-N分期进行分层。按照1：1的比例随机分为单纯放疗组和同步放化疗组，所有患者均采用IMRT技术，推荐处方剂量为68~70 Gy/2.0~2.2 Gy，同步放化疗组采用顺铂方案同步化疗，剂量方案为100 mg/m2，每3周为1周期，共化疗3周期。
主要研究终点为3年无失败生存率；次要研究终点包括总生存率、无局部复发生存率、无远处转移生存率、安全性以及健康相关生活质量评分（Quality of life, QOL）。
从2015年11月11日至2020年8月4日，研究共入组341例鼻咽癌患者，单纯放疗组172例，同步放化疗组169例，两组患者的基线特征平衡。单纯放疗组共有165/172(95.9%)例患者按计划完成了治疗；同步放化疗组患者均接受了至少1周期的同步化疗，150/169 (88.8%)例患者接受了至少200 mg/m2的顺铂化疗；两组完成放疗的时间及放疗总剂量无显著差异。
中位随访时间46个月(IQR,34-58个月)，共24例患者出现局部区域失败（单纯放疗组13例，同步放化疗组11例，P=0.71），12例患者出现远处转移（单纯放疗组8例，同步放化疗组4例，P=0.25）。
主要研究终点：单纯放疗组和同步放化疗组的3年无失败生存率分别为90.5%和91.9% (差值-1.4%，单侧95%CI为-7.4%~∞)，这一结果符合非劣效性标准(P＜0.001，图1）。校正后的风险比（HR）是1.36 (95% CI为0.70~2.66; P=0.85)。
次要研究终点：两组3年总生存率[98.2%对98.6%（差值-0.4%，95%CI为-3.1%~2.3%）；P=0.31]、无局部区域复发生存率[94.0%对94.3%（差值-0.3%，95%CI为-5.3%~4.7%）；P=0.43]、无远处转移生存率[95.8%对97.6%，（差值-1.8%，95%CI为-5.6%~2.0%）；P=0.22]均无显著差异（图1）。
图1 研究中341例低危鼻咽癌患者接受不同治疗的生存曲线
亚组分析的结果显示，各亚组的无失败生存率无显著差异，且多因素分析结果也显示同步化疗并非患者的独立预后因素（图2）。
图2 各亚组患者的无失败生存率情况
放疗过程中，单纯放疗组的症状相关QOL评分（包括疲劳、恶心呕吐、疼痛、呼吸困难、失眠、食欲不振、便秘）以及总体QOL评分（包括总体健康状况、生理功能、角色功能、情感功能、认知功能、社交功能等）均显著优于同步放化疗组。3~4级毒副反应——包括白细胞减低、中性粒细胞减低、恶心、呕吐、食欲下降、体重下降、黏膜炎等，在单纯放疗组的发生率为17%，显著低于同步放化疗组(46%，P<0.001)。两组均未发生治疗相关死亡事件。
目前的NCCN指南（2022年第2版）仅推荐部分Ⅱ期（T2N0）鼻咽癌患者选择单纯IMRT治疗，而T1-2N1及T3N0的患者仍建议采取IMRT联合化疗的治疗方式。本研究是第1项聚焦低危Ⅱ期或T3N0鼻咽癌患者、单纯采用IMRT治疗疗效的多中心、随机Ⅲ期研究。其中同步放化疗组患者完成3周期化疗的比例与以往研究类似，接受200 mg/m2以上剂量顺铂化疗的患者比例达到88.8%，表明放化疗组的绝大部分患者接受了足够剂量的化疗。既往采用二维常规放疗技术治疗Ⅱ期鼻咽癌的相关研究显示，同步化疗可以起到放疗增敏的作用，从而提高局部控制率和总生存率。
但随着放疗技术的进步，尤其是IMRT技术能更好地体现精准放疗令高剂量分布与靶区范围高度适形的特点，其已成为鼻咽癌患者的标准治疗选择。事实上，已有多项回顾性研究和1项前瞻性Ⅱ期研究证实了绝大多数Ⅱ期鼻咽癌采用单纯IMRT即可获得良好的临床长期疗效。在此基础上加用顺铂同步化疗未能给这些低危鼻咽癌患者带来更多生存获益，反而会影响患者的生存质量。这项前瞻性Ⅲ期研究进一步证实了上述结论。
本研究的局限性包括：纳入人群主要来自鼻咽癌高发地区，以病毒相关鼻咽癌为主；EBV-DNA拷贝数的高危临界值标准尚未统一；另外，入排标准采用AJCC 7th分期，与8th分期存在差异。
对于低危鼻咽癌患者，单纯采用IMRT放疗的3年无失败生存率不劣于同步放化疗。
文章解读：北京大学肿瘤医院 杜荣旭
内容审核：北京大学肿瘤医院 刘伟欣
通讯员：北京大学肿瘤医院 滕悦
孙艳教授
医学博士、主任医师
北京大学肿瘤医院头颈肿瘤放疗专业负责人、研究生导师;
中国临床肿瘤学会头颈肿瘤专家委员会常务委员；
中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员；
中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员；
中国医师协会肿瘤医师分会头颈专业委员会委员；
北京癌症防治学会头颈肿瘤MDT专委会主任委员;
北京抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员；
北京癌症防治学会头颈黑色素瘤专委会副主任委员;
北京医学会放射肿瘤治疗学分会头颈专业学组副组长；
北京大学医学伦理委员会委员；
北京市医疗事故鉴定委员会委员。
在二维常规放疗年代，顺铂同步化疗的增敏作用在Ⅱ期鼻咽癌患者的治疗中占据重要地位。而随着精准放疗技术的进步，调强放疗可以在保证高剂量均匀覆盖不规则靶区的同时保护周围正常组织，使得鼻咽癌的局部区域控制率得到大幅度提高。在无局部区域复发生存率可达90%的基础上，低危鼻咽癌患者联合同步化疗的获益就变得极为有限，增加毒性而未能提高疗效是其遭到诟病的主要方面。多个回顾性研究及一项前瞻性Ⅱ期研究证实，对于低危Ⅱ期鼻咽癌，单纯IMRT治疗疗效不逊于同步放化疗，因此同步放化疗在低危Ⅱ期鼻咽癌患者中的必要性亟待通过更高证据级别的研究来明确。
本研究是首个Ⅲ期随机对照非劣效性研究，其结果再次明确：对于早期、低危鼻咽癌患者（AJCC 7th分期Ⅱ期及T3N0患者，且不伴有高危因素），单纯IMRT可以在“减毒”的同时不降低疗效，单纯放疗组和同步放化疗组的3年无失败生存率分别为90.5%和91.9%。其他研究终点包括总生存率、无局部复发生存率、无远处转移生存率亦无显著差异，在此基础上，单纯放疗组患者生活质量得到明显提高，骨髓抑制、黏膜炎及体重下降等毒副反应也大幅减少，同时晚期周围神经毒性、甲状腺毒性的发生率也大幅度降低。因此，该研究结果有望写入指南，使单纯IMRT成为早期低危鼻咽癌的标准治疗模式。
但同时需要注意，在将本研究结果运用到临床实际时需要综合多种因素，除上述高危因素外，尚需要综合考虑患者肿瘤负荷、EBV-DNA标准化检测、放疗技术及精度等一系列问题，避免因降低治疗强度影响疗效。
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