特邀专家：中国医学科学院阜外医院 李建军

2024年在科技高速发展的背景下，心血管领域也取得了长足的进步，其中血脂领域尤为突出。本文就2024年血脂异常与动脉粥样硬化（AS）及动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)关系的相关进展进行梳理性回顾，以飨读者。

往期回顾

李建军教授：2024年度血脂等代谢相关领域临床诊疗进展回顾（一）

《中国血脂管理指南（2023年）》中指出，个体发生ASCVD风险的高低不仅取决于LDL-C水平高低，还取决于同时存在的疾病状态及其他ASCVD危险因素的数目和水平。即使对于LDL-C水平相同的个体，其他情况不同也会导致ASCVD总体风险存在明显差异，多个疾病状态或危险因素共存可显著增加ASCVD的总体风险。同时，即使按超（极）高危的标准控制血脂、血压和血糖等危险因素后，仍可能具有较高的心血管残余风险。

2024年关于心血管残余风险的研究备受关注。根据人类现有认知，心血管残余风险可分为两类：① 脂质相关残余风险，包括LDL-C水平未达标、脂蛋白（a）[Lp（a）]升高、富含甘油三酯（TG）脂蛋白及其残粒胆固醇升高、非高密度脂蛋白胆固醇 (non-HDL-C) 升高、载脂蛋白B（ApoB）升高及脂蛋白颗粒(particle)大小即亚型(subtype)改变等；② 非脂质相关残余风险，包括炎症、糖尿病、高血压、肥胖、吸烟、家族史等。以下主要针对2024年脂质相关残余风险的干预靶点研究进展作一概述。

LDL-C达标率低的原因有多种，一方面药物的不良反应、药物的可及性、患者依从性差异；另一方面用药策略不合理也是重要的影响因素。值得指出的是，胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂、前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂（单克隆抗体和小干扰RNA）、贝派地酸（bempedoic acid）、血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）等新的降脂机制的药物可能为提高LDL-C达标率提供了新选择。

《美国医学会杂志·网络公开》（JAMA Network Open）于2024年7月发表了中国医学科学院阜外医院胡盛寿团队的基于China-HEART项目的前瞻性队列研究。其研究结果显示，不同ASCVD风险特征人群中，心血管疾病死亡风险最低时，其对应的LDL-C水平也有所差异。在低危队列和一级预防队列（829567例）中，LDL-C水平与全因死亡或CVD死亡的关联均呈“U”形。在二级预防队列中，LDL-C水平与CVD死亡的关联呈“J”形。在低危组、一级预防队列和二级预防队列中，最低CVD死亡风险对应的LDL-C水平分别为117.8 mg/dl、106.0 mg/dl和55.8 mg/dl（3.1 mmol/L、2.75 mmol/L和1.45 mmol/L）。《中国血脂管理指南（2023年版）》（以下简称《指南》）也建议，基于大规模临床研究的结果，为了有效降低ASCVD风险，提出了不同风险等级个体LDL-C和非HDL-C的目标值（表1）。

表1 不同ASCVD风险等级个体降脂靶点的目标值

虽然LDL-C目标值有差异，但只有达标才能带来更大获益的结论是一致的。首都医科大学安贞医院刘静团队利用中国多省队列研究动态推断联合降脂治疗对心血管疾病和全因死亡率的因果影响，其结果发表在《自然·通讯》（Nat Commun）杂志。他们发现，与没有干预相比，在社区人群中进行长期达标降脂治疗可以降低降低CVD、全因死亡率和ASCVD在29年随访期间的发生风险。此外，降脂治疗的依从率越高，获益越大。

相当数量的临床研究证实，Lp（a）升高是冠心病、缺血性脑卒中、外周血管疾病、冠状动脉钙化及钙化性主动脉瓣狭窄等的独立危险因素。

哈佛大学陈曾熙公共卫生学院Paul Ridker教授在欧洲心脏病学会2024年会（ESC 2024）上报告了一项随访长达30年的队列研究结果，提示在健康的美国女性中，单次联合测量高敏CRP、LDL-C和Lp（a）水平可以预测女性在30年内发生心血管事件的风险，其结果同步在N Engl J Med发表。研究人员对27939名参与“女性健康研究”的美国健康女性进行了高敏CRP、LDL-C和Lp（a）水平的基线测量。结果显示，在30年的随访期间，共发生3662例次首次主要心血管不良事件。高敏CRP、LDL-C和Lp（a）基线水平五分位数每增加一个级别，都会增加未来30年心血管疾病的风险。当将最高五分位数与最低五分位数进行比较时，首次主要心血管不良事件的调整后风险比分别为：高敏CRP为1.70（95%CI：1.52~1.90），LDL-C为1.36（95%CI：1.23~1.52），Lp（a）为1.33（95%CI：1.21~1.47）。在包含所有三种生物标志物的模型中，每种生物标志物都与心血管疾病风险独立相关。

不仅如此，《美国心脏病学会杂志》（J Am Coll Cardiol）发表了Elias Björnson等人利用英国生物银行人群进行的全基因组关联研究。他们发现，LDL和Lp（a）颗粒都含有单个ApoB，但就每个ApoB颗粒而言，Lp（a）-ApoB与冠状动脉粥样硬化的相关风险是LDL-ApoB的近6倍。近期发表在《循环》（Circulation）杂志的荟萃分析结果显示，即使把LDL-C水平降至最低，也无法抵消Lp（a）升高带来的ASCVD风险。

ESC 2024年会上还公布了一项希腊单中心长达10年的随访研究，纳入该医院门诊无心血管疾病史的433例家族性高胆固醇血症（FH）患者和476例家族性混合型高脂血症（FCH）患者，平均随访时间为96土7.8年，至少每年随访一次，所有患者在基线时采集静脉血样用于测定LDL-C和Lp（a）水平，并在随访期间都接受降脂药物治疗。研究终点是主要不良心血管事件（MACE，冠状动脉疾病事件和卒中）的复合终点。FH患者的复合终点发生率高于FCH患者（8.1%对5.5%，P=0.03）。在FH患者中，基线Lp（a）水平升高（≥300 mg/L）是主要不良CV事件的独立预测因素（HR：2.37，95%CI：1.41~4.90，P=0.02）。在FH患者中，Lp（a）升高使CV风险增加1倍，超过低密度脂蛋白胆固醇水平；另一方面，在FCH患者中，糖尿病使CV风险增加至3倍，而Lp（a）并无独立预后价值。北京阜外医院李建军团队观察9944例经冠状动脉造影证实的冠心病患者，按《中国血脂管理指南（2023年）》中超高危与极高危标准分为两组，随访近4年。结果显示超高危组患者Lp(a)水平更高，复发心血管事件的发生风险更大。

血清Lp（a）的水平至少有90%由遗传决定且具有多态性，通常以300 mg/L为切点，高于此水平者ASCVD风险增加。血清Lp（a）的水平一次测量即可反映长期的累积暴露情况。基于前述，《指南》提出，成年人按推荐频次进行血脂检测时，应至少包括1次Lp（a）的检测。

高甘油三酯（TG）血症是影响心血管残余风险的主要因素之一，因TG与TRL及其残粒具有较好的相关性，目前将TG视为TRL及其残粒水平高低的替代指标。2024年的诸多研究发现，高TG及TRL及其残粒也与ASCVD风险相关。J Am Coll Cardiol发表了一篇研究证实TRL及其残粒升高心血管事件风险较LDL-C更强，是LDL-C的3.9倍。

RACING研究的事后分析同样揭示了降脂治疗中残余胆固醇（RC）作为评估残余心血管风险的可能性。研究人员根据降脂治疗1年后研究对象的RC水平将其分为3组：高RC组（＞20.5 mg/dl；n=1116）、中间RC组（14~20.5 mg/dl；n=1031）和低RC组（≤14.0 mg/dl；n=1201）。治疗3年后，高RC组的主要终点发生率最高（高、中、低RC组分别为11.0%、10.3%和7.5%；P=0.009）。治疗1年时的高RC水平与主要终点风险增加独立相关，而达到LDL-C＜55 mg/dl（1.42 mmol/L）或70 mg/dl（1.81 mmol/L）与主要终点事件发生率无关。

ApoB是所有致ASCVD脂蛋白颗粒的结构蛋白，TRL也非例外。血清ApoB主要反映LDL颗粒水平，与血清LDL-C水平呈明显正相关。但在某些情况下，如高TG血症时，也可出现LDL-C水平虽然不高，但血清ApoB水平增高的所谓“高ApoB血症”。有研究提示，ApoB与LDL-C同时测定有利于临床ASCVD风险判断。然而由于检测成本相对较高，且相关临床干预研究的证据缺乏等，目前ApoB尚未常规推荐检测。

《欧洲心脏杂志》（Eur Heart J）2024年发表的一篇研究探索了ApoB与LDL-C、非HDL-C作为标志物对于预测新发ASCVD的准确性。研究纳入了293876例英国生物银行无心血管疾病的成人样本，新发ASCVD的中位随访时间为11年。研究人员以图表的形式检测预先设定的LDL-C、非HDL-C和TG水平下ApoB的分布，并比较了高ApoB与低ApoB的10年ASCVD事件发生率。将ApoB和LDL-C、非HDL-C和TG对数进行回归后，构建ApoB的残差，并将其用于新发ASCVD风险比例回归模型中的预测因子。研究结果显示，ApoB与LDL-C和非HDL-C高度相关，但与TG对数相关性较差。在预设的LDL-C、非HDL-C或TG水平下，为获得95%的所有观察值所需的ApoB范围很宽，即ApoB在LDL-C、非HDL-C和TG个体水平上具有高变异性。随访中发生了19982例新发ASCVD事件，在校正模型中，考虑了LDL-C和HDL-C（HR：1.06）、非HDL-C和HDL-C（HR：1.04）以及甘油三酯和HDL-C（HR：1.13）后，残留ApoB仍然具有统计学意义。当模型中包含ApoB时，LDL-C、非HDL-C或对数甘油三酯的残差均不再显著。考虑以上结果，研究人员认为，在临床工作中LDL-C、非HDL-C和TG不足以替代ApoB。该研究为我们将ApoB视为重要干预和监测靶点提供了依据，期待未来有更多相关研究。