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成果名称：Results from a Phase Ia/Ib Study of ESG401, a Novel Trop2 Antibody-Drug Conjugate, in Patients with Different Subtypes of Metastatic Breast Cancer（新型Trop2 ADC ESG401用于不同亚型转移性乳腺癌患者的Ia/Ib期研究结果）
发表形式：2024ESMO年会口头报告
报告专家：马飞
主要作者单位：中国医学科学院肿瘤医院
ESG401是一种新型Trop2 ADC，其SN38通过专有的稳定可裂解接头在DAR8处与人源化Trop2抗体结合，用于评估其在转移性乳腺癌各种亚型中的疗效。
本研究为开放标签、多剂量Ⅰa/Ⅰb期试验，纳入了转移性实体瘤患者。Ia期是一项剂量递增研究，而Ib期由三个平行队列组成：（1）晚期三阴性乳腺癌队列，两个随机组分别接受12 mg/kg和14 mg/kg的治疗；（2）晚期HR+/HER2-队列，两个随机组分别接受12 mg/kg和16 mg/kg的治疗；（3）一线三阴性乳腺癌队列接受16 mg/kg的治疗，每28天在第1、8和15天给药。
截至2024年4月29日，共有141例转移性乳腺癌患者（中位年龄52岁）接受过至少一剂ESG401治疗。其中，有47例晚期三阴性乳腺癌患者（中位既往治疗线数：3线；范围：1~12线），65例晚期HR+/HER2–乳腺癌患者（中位既往治疗线数：3线；范围：1~10线），27例一线三阴性乳腺癌患者和2例先前接受过大量抗HER2药物治疗的HER2+乳腺癌患者（既往治疗线数：3线和7线）。表1中列出了可评估疗效的转移性乳腺癌患者按亚型划分的疗效数据。
ESG401对晚期HR+/HER2–乳腺癌、三阴性乳腺癌、HER2+乳腺癌和一线三阴性乳腺癌患者的最长治疗持续时间分别为23.1个月、18.6个月、21.3个月和11.0个月（均仍在接受治疗）。一例一线三阴性乳腺癌患者获得完全缓解（CR）。ESG401在不同转移性乳腺癌亚型中的安全性相似，最常见的≥3级治疗相关不良事件是中性粒细胞减少症和白细胞减少症。安全性结果与主要分析一致，未发现新的安全性事件。
表1 可评估疗效的转移性乳腺癌患者按亚型划分的疗效数据（点击查看大图）
ESG401在多种转移性乳腺癌亚型中均表现出良好且持久的疗效。尽管样本量有限，但在三类晚期且接受多线治疗的乳腺癌患者中，疗效无明显差异。这些结果值得进一步的临床评估。
今日肿瘤编译整理自ESMO官网，非本研究最新数据
中国医学科学院肿瘤医院马飞教授：研究中纳入了3种不同临床情境（clinical settings）的乳腺癌患者，分别是经过多线治疗的HR+/HER2-乳腺癌患者、经过多线治疗的晚期TNBC患者以及转移阶段未经治疗的晚期TNBC患者。
研究结果显示，ESG401对这三种乳腺癌患者均有显著疗效，HR+/HER2-乳腺癌和晚线TNBC患者的客观缓解率（ORR）分别达到了34%和35%。特别突出的是，ESG401作为一线治疗应用于晚期TNBC时，单药治疗即达到了极高的疾病控制率（DCR）和ORR，ORR达到了88%，DCR达到100%。ORR比同类ADC与化疗联合试验所报道的数值还要高一些，也比免疫检查点抑制剂与化疗联合试验所报道的数值要高。
这一结果对于理解Trop2 ADC在不同治疗线数情境下可能存在的疗效差异，以及分析造成这些差异的潜在原因具有重要意义。它将有助于我们更好地认识ADC药物，并为未来优化其应用提供有价值的参考。根据我们的研究数据，ESG401作为一线治疗与作为晚线治疗TNBC患者相比，差异是非常明显的。
我们认为，这种差异可能与ADC药物所具有的药代动力学特征相关。ADC的结构中单抗占其分子量的90%以上，不同组分的PK受单抗PK的影响很大。而蛋白水解降解作为单克隆抗体的主要消除途径，可受包括肿瘤、损伤和慢性炎症在内的多种疾病状态的影响。晚线和早线治疗的肿瘤患者疾病阶段不同，而不同疾病阶段肿瘤患者的全身蛋白质转换率也不同。这将导致单克隆抗体的非特异性蛋白水解清除在患者中不是恒定的，而是在不同疾病严重程度的患者之间可能存在很大差异，也就是说，单抗的清除与疾病的进程是有关的。因此，这可能导致 ADC药物在更早线的患者中会相对较少的被清除，从而显示出更好的治疗效果；而在更晚期的患者中相对较快的被清除，难以达到药物治疗的效果。这些也都是根据我们的试验结果所做的推测，后续我们将会做更深入的研究。
此外，ESG401的安全性表现也非常好，最主要的3级及以上不良反应是中性粒细胞减少和白细胞减少，而这一类不良事件（AE）的处理手段成熟，易于管理，对患者的生活质量影响不大。这也为ESG401后续与其他药物联合治疗以获得更高疗效和耐受性奠定了坚实的基础。目前，ESG401后续的临床研究将主要包括晚线治疗HR+/HER2-乳腺癌和1线治疗晚期TNBC患者的Ⅲ期临床研究，与其他抗肿瘤药物（比如PD-L1抑制剂）联合治疗的研究也在计划中。
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任
教授 博士生导师 长江学者特聘教授
国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长
国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委
国家癌症中心乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长
健康中国行动推进委员会入库专家
中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会秘书长
全国女性卵巢保护与抗衰促进工程专委会副主委
中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会总干事长
北京乳腺病防治学会副理事长
北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专委会主委
Cancer Innovation主编
获得国家科技进步奖二等奖，及“首都十大杰出青年医生”“中国肿瘤青年科学家奖”等荣誉称号
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中国医学论坛报 桂晶晶整理
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