作者  复旦大学附属中山医院  张军 缪长虹

1.1 禁食

禁食通过降低胰岛素样生长因子1（IGF1）的表达水平抑制肿瘤进展，但仍需遗传或药理学研究证实空腹抗肿瘤作用的分子机制。周期性低热量和低蛋白饮食组成的模拟空腹饮食可产生与持续性空腹相似的抗肿瘤作用。肿瘤患者通常比健康个体虚弱，因此，这种饮食可能优于剧烈的长期禁食方案。

1.2 葡萄糖剥夺

葡萄糖为多种合成代谢过程提供原料，这些过程在肿瘤细胞中得到了增强，且对于其高增殖率至关重要（图1）。肿瘤细胞偏爱使用葡萄糖来合成生物活性物质而非产生能量，称为Warburg效应，体内不同类型肿瘤之间葡萄糖依赖程度不同，肿瘤细胞通过代谢重编程以促进其独特代谢需求。

图1. 肿瘤细胞内的糖代谢

1.3氨基酸剥夺

关于饮食中的氨基酸限制，需考虑肌萎缩对血液中氨基酸水平的缓冲作用，肌萎缩的发生是为了使必需氨基酸供应至重要器官。由于肌肉萎缩，饮食中必需氨基酸的缺乏很可能导致血清中所有非缺失氨基酸的含量增加，甚至完全戒断所有饮食蛋白也无法降低血清中大多数氨基酸的含量。因此，耗尽肿瘤环境中的氨基酸水平而不引起有毒氨基酸的严重全身反应并非易事。

肿瘤细胞生长需要高水平的蛋氨酸，许多肿瘤细胞系是蛋氨酸营养缺陷型。限制饮食中蛋氨酸可增强抗肿瘤治疗，并且已在各种小鼠肿瘤模型中得到证实。丝氨酸参与多种代谢过程，包括核苷酸合成、氧化应激反应和TCA循环。丝氨酸是非必需氨基酸，细胞可从葡萄糖或甘氨酸中重新合成（图2）。多项研究表明，丝氨酸剥夺在各种遗传背景和肿瘤类型中均具有抗肿瘤作用。丝氨酸剥夺有效地抑制Apc丢失（肠道肿瘤）或Myc激活（淋巴瘤）驱动的自发性肿瘤的生长。丝氨酸剥夺可通过线粒体复合体I抑制剂二甲双胍（或苯乙双胍）来增强肿瘤治疗。体内实验显示，单独使用苯乙双胍治疗或丝氨酸剥夺都不能抑制小鼠同种异体结肠腺癌的生长，但是它们组合使用会产生显著的抑制作用。

图2. 肿瘤细胞中的丝氨酸代谢

与必需营养素（如氨基酸）缺乏不同，膳食中补充重要营养素（如组氨酸和甘露糖）是可行的饮食控制方法，可用作既定疗法的补充。

2.1组氨酸

组氨酸降解通路的调节可以改变肿瘤细胞对常用化疗药物甲氨蝶呤的反应。从机制上讲，组氨酸降解途径消耗了四氢叶酸（THF），这是核苷酸合成必不可少的酶辅因子，甲氨蝶呤作用于THF，因此，是经甲氨蝶呤处理的细胞中的限制性代谢产物。组氨酸降解途径与必需的核苷酸合成酶竞争以限制THF的量。因此，饮食引起的通过组氨酸降解途径的通量增加会降低THF的利用率，降低核苷酸合成和肿瘤细胞存活率，增强已有肿瘤治疗策略的功效。

2.2 甘露糖

甘露糖是一种单糖，可通过葡萄糖转运蛋白进入细胞，但其下游代谢产物（6-磷酸甘露糖）不能促进能量产生，而是在细胞内积累。因为甘露糖被与代谢葡萄糖相同的酶代谢，所以它干扰了葡萄糖的代谢并抑制了肿瘤细胞的生长。在胰腺肿瘤的异种移植物中，饮食中补充甘露糖会破坏葡萄糖代谢，从而使肿瘤细胞对化疗诱导的细胞凋亡更加敏感。因此，甘露糖补充剂提供了一种相对安全且易于施用的增强抗肿瘤治疗疗效的潜在策略。

肿瘤细胞通常是某种营养素的缺陷型，而大多数健康细胞则不需要这种营养素。肿瘤细胞的脆性不仅可通过饮食干预，而且可通过药理学方法干预。限制饮食和针对这些选择性必需营养素（例如，氨基酸和维生素叶酸）的药理学定位相结合，可能会导致这些营养素的消耗得到改善，并对肿瘤治疗产生更好的反应。

3.1 天冬酰胺

已有研究显示，降低白血病患者血浆中的天冬酰胺水平可提高患者生存率。通过饲喂缺乏天冬酰胺的饮食降低小鼠血清中的天冬酰胺水平，这种饮食介导的消耗足以减少乳腺肿瘤小鼠模型中的肿瘤转移。需要更多的研究验证饮食介导的天冬酰胺消耗的抗肿瘤治疗潜力，尤其是白血病，因为白血病的细胞通常是天冬酰胺营养缺陷型。

3.2 精氨酸

黑色素瘤、肝脏肿瘤或前列腺肿瘤是精氨酸营养缺陷型。肿瘤细胞的精氨酸剥夺可以通过饮食控制或给予降解酶精氨酸脱亚氨酶（ADI）实现。在黑色素瘤和肝脏肿瘤的临床前模型中以及在肝脏肿瘤患者的临床试验中，ADI诱导精氨酸的清除被证明是有效的。

精氨酸是一氧化氮（NO）合酶的底物，因此会影响全身性NO水平。NO在免疫中发挥作用，并在慢性炎症条件下具有致肿瘤作用，但尚不清楚饮食中精氨酸的缺乏能否降低NO水平从而规避这种作用。同样，如果NO在免疫细胞活化中的作用对于肿瘤免疫至关重要，则NO或其前体精氨酸将不是肿瘤治疗的理想靶标。

3.3 胱氨酸

胱氨酸在维持细胞氧化还原平衡中具有重要作用。胱氨酸剥夺抑制肿瘤的生长，提高三种荷瘤小鼠存活率：EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）异种移植物、前列腺异种移植物和遗传性白血病（TCL1-Tg：Trp53-/-）模型。尽管这些研究通过酶促降解来减少胱氨酸的药理作用，但也可以通过饮食限制减少胱氨酸的全身消耗，达到类似结果。

3.4 叶酸

叶酸是核苷酸合成所需，快速增殖的细胞（如肠上皮细胞、造血细胞和肿瘤细胞）消耗大量叶酸，以满足其对用于DNA复制和基因表达的新合成核苷酸的需求。

70年前便有研究显示，膳食补充叶酸可促进急性淋巴细胞白血病（ALL）的生长，这一发现促进了抗叶酸途径肿瘤治疗的发展，并强调了叶酸在肿瘤生长中的关键作用。如今，抗叶酸甲氨蝶呤已成为小儿白血病的治疗标准，该药品也可用于治疗其他肿瘤类型，主要是血液肿瘤。抗叶酸肿瘤疗法通常是药理学上的，因此很难估计饮食中的叶酸缺乏会引起肿瘤抑制。因此，尚需对正常饮食和无叶酸盐饮食之间的肿瘤负荷进行比较。

还有很多的营养物质，包括其他氨基酸和脂肪酸，对于肿瘤细胞的高增殖率必不可少。然而，目前尚不清楚饮食中限制这些营养素的可行性或安全性，以及是否会抑制肿瘤生长。

4.1 谷氨酰胺和谷氨酸

谷氨酰胺及其直接下游代谢产物谷氨酸盐通过几种代谢途径促进肿瘤细胞增殖。谷氨酰胺酶已在临床前和临床试验中显示出降低肿瘤生长的作用，但是当谷氨酸盐过多时，则没有这种作用。因此，限制谷氨酰胺的饮食而不限制谷氨酸盐在肿瘤细胞中不太可能显示出显著的作用，并且在某些情况下天冬酰胺还可以抵消谷氨酰胺的消耗。

4.2 天冬氨酸

天冬氨酸是蛋白质合成、尿素循环、苹果酸-天冬氨酸穿梭和核酸合成所必需。在低氧条件下，低水平的天冬氨酸可能会限制生长，这在肿瘤中很常见，因为天冬氨酸的合成取决于细胞呼吸。低氧细胞中的天冬氨酸水平较低，而天冬氨酸是体内肿瘤中的限制性代谢产物。值得注意的是，在低氧条件下，天冬氨酸并不是TCA循环通量的主要贡献者。

4.3 丙氨酸

尽管丙氨酸在胰腺导管腺癌（PDAC）中具有独特的代谢作用，并且可以替代葡萄糖和谷氨酰胺作为主要的TCA循环底物，但它不可能成为可通过饮食控制的营养素。PDAC细胞使用基质细胞分泌的丙氨酸，从而降低了它们对血液供应的营养的依赖性。由于饮食调整会改变血液中营养的可利用性，但不会改变基质细胞合成非必需氨基酸（如丙氨酸）的能力，因此在这种情况下，饮食方法不太可能有效。

4.4 脂肪酸

脂肪酸氧化（FAO）产生的ATP是葡萄糖或氨基酸分解代谢的三倍以上。为了理解脂肪酸剥夺是否会影响肿瘤生长，重要的是要确定在葡萄糖有限的情况下肿瘤细胞是否可以使用脂肪酸，甚至可以作为首选的底物。

在部分肿瘤中，FAO是ATP产生的首选过程。一些乳腺肿瘤在代谢需求下或在MYC或肉碱棕榈酰转移酶（CPT1C）过表达的情况下激活FAO。OxPhos-DLBCL是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的一种亚型，它具有氧化脂肪酸作为其主要能源的能力，并且对该途径的药理干扰敏感。低脂饮食改善了肥胖性白血病小鼠的生存，强调了FAO对这些肿瘤生长的重要性，并暗示脂肪细胞不可能弥补脂肪酸的缺乏。

高脂饮食通过增加肠道干细胞的数量和功能来增加肠道中腺瘤和癌灶的数量。高脂饮食允许祖细胞在体内启动异常增殖，并通过激活PPARδ与肠道干细胞相似地在培养物中形成菌落。但是，尚未研究观察限制脂肪酸是否会产生相反的结果。因此，目前尚不清楚哪种肿瘤类型或哪些患者（具有各种饮食习惯和BMI）将从低脂或高脂饮食中受益最大。

饮食调节抑制肿瘤的可能机制

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