女性，58岁，2021-09-08因“确诊肺腺癌5+年，末次化疗1+月，活动后喘累加重1周”入院。

患者因“喘累、气促2月余”于2016年1月至外院就诊。2016-01-18外院胸部CT提示：左肺上叶软组织肿块影，大小约3.5 cm×5 cm。双肺散在多发结节影。纵隔多发淋巴结肿大。左侧少量胸腔积液。2016-01-18外院肿瘤标志物检测提示：CEA＞30 ng/ml，CA125 134.42 kU/L。2016-01-28行穿刺活检，2016-02-04行基因检测，外院初步诊断：1、左肺上叶腺癌（T3N2M1 IV期 EGFR 21L858R突变）；2、右肺继发性恶性肿瘤；3、纵隔淋巴结继发性恶性肿瘤；4、左侧胸腔积液（少量）。遂于外院治疗。

图1 外院治疗经过

2021-09-10肝脏增强MRI（图2）提示：肝内及脾脏异常信号，结合病史考虑转移性肿瘤（肝脏最大病灶：2.8 cm×3.0 cm：脾脏：2.4 cm×3.6 cm）

图2 2021-09-10肝脏增强MRI

2021-09-10头颅增强MRI（图3）提示：左顶叶小结节（大小约1.4 cm×1.1 cm×0.9 cm），结合病史考虑转移瘤。

图3 2021-09-10头颅增强MRI

2021-09-14行经皮肺穿刺活检术。病理提示：（左肺）腺癌；免疫组化：CD56（-），Syn局部（+），CgA（-），Ki-67局部热区约20%（+），CK7（+），TTF-1（+），NapsinA局部弱（+），CK5/6（-），P40（-），P63局灶（+）。第四次基因检测（血液+组织）提示（图4）：EGFR p.L858R突变，突变频率为56.43%，ERBB2基因扩增，拷贝数变化26.07。

图4 2021-09-09基因检测报告

图5 2022-03-07、2022-04-06影像学对比

2022-05-04复查胸部CT，疗效评价为PR，CEA由664.5 ng/ml下降至328.6 ng/ml。2022-07-11复查腹部增强CT（图6）提示肝脏进展，评估为PD，CEA升高至1215 ng/ml。6线治疗PFS为3个月。

图6 2022-05-04、2022-07-11影像学对比

2022-12-05复查胸部增强CT（图7）提示肺部进展（PD）。2022-12-07行经皮肺穿刺活检术，病理提示（左肺穿刺组织）恶性肿瘤符合腺癌，免疫组化提示HER2（3+）。7线治疗PFS为5个月。

图7 2022-10-17、2022-12-05影像学对比

治疗期间定期复查，并多次行局部处理。2024-07-02复查影像学（图8）提示PD。

图8 2024-07-02头颅MRI

治疗全流程如图9所示。

图9 治疗全流程

肿瘤学博士、主任医师、硕士研究生导师

重庆医科大学附属第三医院肿瘤科主任

中国抗癌协会第二届家族遗传性肿瘤专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤热疗专委会委员

重庆市医药生物技术协会肿瘤精准诊疗专业委员会主任委员

重庆市渝北区医学会副会长

重庆市医学会肿瘤放射治疗专委会副主任委员

重庆市医药生物技术协会肿瘤罕见病疑难病专业委员会副主任委员

重庆市免疫学会代谢免疫专业委员会常务委员

重庆市中西医结合学会肿瘤介入与微创专委会常务委员

重庆抗癌协会肝癌专业委员会委员

主持参与国家自然科学基金、重庆市科委基金、吴阶平基金等项目十余项

以第一或通讯作者在国外发表SCI论文10余篇，最高影响因子12.8分，国内发表学术论文40余篇，获重庆市渝北区“临空人才”称号

HER2作为肿瘤治疗的关键靶点之一，其基因异常形式包括HER2突变、HER2扩增及HER2过表达，在NSCLC患者中的发生率分别为1.6%~3%、2%~4%和7.7%~15.49^[3]。虽然HER2基因异常在NSCLC中较为少见，但基于庞大的肺癌患者基数，其临床意义和治疗潜力不容忽视。有研究报道，HER2突变肺癌患者容易出现脑转移，且与不良预后有关^[4]，但目前尚缺乏针对HER2基因异常NSCLC患者的有效靶向药物。在《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2024版》中^[5]，对于Ⅳ期HER2突变NSCLC患者的一线及后线治疗，Ⅰ级推荐均参考Ⅳ期无驱动基因NSCLC患者的治疗方案，即主要为免疫治疗、化疗或两者联合。

然而，由于其本身具有驱动基因改变，传统治疗的疗效不够理想，往往要差于驱动基因阴性的患者。尽管单抗类药物和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等靶向药物在HER2阳性乳腺癌或胃癌患者中表现优异，但HER2阳性NSCLC患者并未从这些传统的抗HER2治疗中显著获益^[6]。直到ADC药物的出现，为HER2阳性的NSCLC患者带来了新的希望。维迪西妥单抗作为我国首个提交新药上市申请的自主研发的ADC新药，其连接子可裂解，且拥有具有旁杀伤效应的小分子毒素MMAE，同时偶联的抗体对HER2抗原的亲和力较高，能够有效杀伤靶细胞。在一项真实世界研究中，维迪西妥单抗在治疗HER2基因异常的NSCLC患者上，展现了良好的疗效和安全性^[7]。

在这例病例报告中，患者由于肿瘤负荷较大，1线接受了吉非替尼靶向治疗联合化疗的治疗方案。治疗结果显示，患者达到了PR，且PFS达到了39个月，显示出较好的疗效和耐受性。在病情出现进展后，血液标本基因检测未检测到相关驱动基因突变。因患者不愿化疗，查阅文献得知奥希替尼对部分T790M阴性患者亦有抗肿瘤活性^[8]，转而使用奥希替尼作为2线治疗方案。患者在使用奥希替尼后，病情一度稳定，尽管期间血液样本基因检测未发现耐药突变，但最终PFS停留在19个月。

在此之后，患者经历了一系列化疗、免疫治疗和靶向治疗，由于EGFR突变耐药，后续治疗的PFS并不如1、2线治疗理想。通常，治疗线数越多，找到有效治疗方案的难度也越大。幸运的是，在后续检查时发现患者存在HER2过表达，随后凭借以维迪西妥单抗为基础的治疗方案，在超后线治疗的严峻情况下依旧为患者带来了长达18.5个月的PFS。这提示维迪西妥单抗在NSCLC多线治疗后也可展现出潜在的疗效，为处理相似病例提供了宝贵的治疗参考，有助于指导医生为患者选择更为合适的治疗路径。回顾患者的治疗历程，可以深刻意识到动态基因检测在治疗中的重要作用。尤其在EGFR突变耐药后，患者有必要再做一次基因检测，这有助于患者获得更精准的治疗选择。并且血液检测要结合组织检测，才能得到更准确的结果。有研究报道，HER2基因异常可能在10%的EGFR突变NSCLC中作为耐药机制^[9]。因此，在发现HER2基因异常后第一时间使用维迪西妥单抗，或许能为患者带来更长的生存获益。展望未来，期待以维迪西妥单抗为基础的联合治疗方案在HER2基因异常NSCLC中积累更多的临床实践经验和科学数据，为EGFR突变耐药人群提供新的治疗希望，为肺癌治疗领域开拓新的视野。

参考文献:

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[2]. 陈薪如,周彩存.肺癌内科治疗临床研究十年回顾和现状[J].实用肿瘤杂志,2024,39(03):209-218.DOI:10.13267/j.cnki.syzlzz.2024.033.

[3]. 中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会,中华医学会杂志社肺癌研究协作组. 驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(2023版)[J]. 中华肿瘤杂志,2023,45(9):717-740.

[4]. M R ,I S ,P A , et al.Targeting HER2 in non-small-cell lung cancer (NSCLC): a glimpse of hope? An updated review on therapeutic strategies in NSCLC harbouring HER2 alterations.[J].ESMO open,2021,6(5):100260-100260.

[5]. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织.中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2024[M].北京:人民卫生出版社, 2024.

[6]. J A C ,F J G .Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer: Continued Progress But Challenges Remain.[J].Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology,2022,40(7):JCO2102550-JCO2102550.

[7]. M. Z ,L. W ,Q. W , et al.588P First real-world study with HER2 ADC in treating HER2-altered non-small cell lung cancer[J].Annals of Oncology,2023,34(S4):S1700-S1700.

[8]. Eide Z J I ,Helland Å ,Ekman S , et al.Osimertinib in T790M-positive and -negative patients with EGFR -mutated advanced non-small cell lung cancer (the TREM-study)[J].Lung Cancer,2020,143(prepublish):27-35.

[9]. F. N U ,M. C M ,S. C B .HER2 in Non-Small Cell Lung Cancer: A Review of Emerging Therapies[J].Cancers,2022,14(17):4155-4155.