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韩宝惠教授:展十年真实世界之旅,谱骨保护新时代华章

2022-05-26作者:郑凯文资讯
非原创 骨健康

肿瘤骨转移是一个“恶性循环”过程,肿瘤细胞与骨微环境相互作用,导致破骨细胞活性增加加速局部骨吸收,从而引发骨相关事件(SRE),SRE与患者的生活质量降低、疼痛增加和生存期缩短相关,因此骨改良药物(BTA)是骨转移患者的标准治疗之一。骨改良药物从最早的氯膦酸盐到RANKL抑制剂地舒单抗,经过20多年的更新迭代和临床应用,为众多肿瘤骨转移患者带来了更优的选择和更多的获益。

地舒单抗作为唯一特异性靶向RANKL的骨改良药物,于2010年FDA获批用于治疗实体瘤骨转移或多发性骨髓瘤患者SRE的预防,上市10年间积累了丰富的真实世界数据。近期发表于《Journal of Bone Oncology》杂志的综述文章[1],对地舒单抗的研究数据进行了梳理和总结,以期为临床规范化使用地舒单抗提供更充分的循证依据。


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韩宝惠 教授

上海交通大学附属胸科医院呼吸内科名誉主任

上海市领军人才,上海市优秀学科带头人

药物临床试验机构主任,国务院津贴获得者

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会CSCO执行委员

CSCO肿瘤血管靶向专委会前任主委

卫健委呼吸内镜培训基地主任

中国医师学会肿瘤专委会常委

中华医学生物免疫学会副会长

中华医学生物免疫学会肿瘤学分会主任委员

上海市医学会肿瘤靶向分子专委会副主任委员

上海市抗癌协会第八届理事会副理事长

上海市医师协会呼吸内科医师分委会副会长


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地舒单抗使用率逐年攀升



美国一项真实世界研究调查了实体瘤BM患者BTA的使用情况,共纳入14881例2012-2014年美国肿瘤服务综合电子记录(OSCER)数据库中诊断为肿瘤BM的患者(33%乳腺癌、26%前列腺癌、26%肺癌)。结果显示地舒单抗和唑来膦酸是处方最多的骨改良药物,2012-2014年期间地舒单抗使用率逐年攀升,从45%提升至55%,如图1。地舒单抗的中位用药时间更长,对比唑来膦酸分别为25.9个月 vs 17.2个月[2]


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1.美国2012-2014年真实世界BTA使用率




真实世界地舒单抗依从性更高



  • 地舒单抗治疗依从性高,停药时间更晚

美国人群研究数据显示约75%的实体瘤患者在BM诊断后3个月内开启骨改良药物治疗。与唑来膦酸相比,地舒单抗治疗依从性更高。美国真实世界研究数据显示,12个月时BTA持续使用率,地舒单抗组高于唑来膦酸组(医疗保险:58% vs 37%;商业保险:57% vs 36%)[3],如图2。BTA持续治疗1-3年的BM患者中,每年用药≥12剂患者的比例,唑来膦酸组均显著低于地舒单抗组,持续使用3年地舒单抗组患者比例高达30.9%,远高于唑来膦酸组5.8%[2],如图3。


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2.研究一不同保险政策,美国BM患者治疗12个月时BTA使用率


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3. 研究二美国BM患者1-3年BTA持续治疗依从性


德国人群研究数据显示,对于不同肿瘤BM患者(乳腺癌、前列腺癌和肺癌),持续接受地舒单抗治疗(6、12、24个月)的患者比例均高于双膦酸盐(包括唑来膦酸、帕米膦酸和伊班膦酸)治疗的患者,且地舒单抗组中位停药时间最晚,尤其是乳腺癌中地舒单抗的中位用药时间是149周 [4],如表一。


表一.德国BM患者不同瘤种BTA停药时间

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与此相似,中国人群2013-2017年真实世界数据也显示实体瘤BM患者(乳腺癌、前列腺癌和肺癌)使用地舒单抗的依从性优于双膦酸盐。12个月内BTA使用中断率地舒单抗最低,中国台湾和中国香港人群分别为43%和32%,远低于唑来膦酸和帕米膦酸的中断率(中国台湾:65%和86%,中国香港:63%和62%)[5],如图4。


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4.中国BM患者BTA使用中断率


  • 地舒单抗治疗患者换药率低

欧美真实世界研究数据均显示,接受地舒单抗治疗的患者转换为双膦酸盐的患者比例明显更低。美国地舒单抗换药率为6%,唑来膦酸换药率14%(P <0.001)[2],如图5。德国肿瘤BM患者也呈现相似的换药规律,不论哪种原发肿瘤,地舒单抗换药率均低于唑来膦酸(乳腺癌:5% vs 19%,前列腺癌:2% vs 11%,肺癌:3% vs 6.5%)[4],如图6。


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5. 美国真实世界不同使用时长BTA换药率


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6.德国真实世界不同瘤种BTA换药率




地舒单抗强效、安全、便捷

三大优势提高患者依从性



  • 预防SRE和延缓疼痛效果更优 

多项Ⅲ期临床试验结果表明,在实体瘤BM患者中,对比唑来膦酸,地舒单抗可进一步显著降低首次SRE风险17%(中位时间延迟8.2个月),以及降低首次和后续SRE风险18%;并且使用地舒单抗的患者与唑来膦酸治疗患者相比疼痛加重时间更晚,疼痛症状改善更明显,可有效减少对强阿片类药物的需求。基于地舒单抗的疗效优势,医生可能在临床实践中首选地舒单抗治疗,以提高患者治疗依从性[4]

  • 给药途径和安全性影响患者依从性

地舒单抗皮下注射为患者的治疗带来更好的便利性,而双膦酸盐静脉给药方式会增加患者住院以及额外的经济负担。此外,地舒单抗的肾脏毒性和急性期反应的发生率更低,不需要像唑来膦酸一样密切监测肾功能。药物的便捷性和安全性也是影响医生和患者治疗偏好和依从性的重要因素[1,6]




地舒单抗持续治疗降低患者SRE风险



  • 地舒单抗治疗时间越长,SRE发生风险降低

ESMO骨健康指南推荐患者确诊BM后即应开始BTA治疗,且整个病程持续应用。而临床实践中可能因为各种原因无法长期使用BTA治疗。一项真实世界回顾性研究纳入1414例使用地舒单抗治疗的实体瘤BM患者(乳腺癌:40%,前列腺癌:30%,肺癌:13%,其他:17%),结果显示地舒单抗治疗持续时间与停药后SRE风险成反比,短期治疗患者(<10个月)显著增加SRE风险[6]。如图7。


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7.BM患者停药后SRE风险与地舒单抗治疗持续时间成反比


专家点评

随着医疗技术水平的持续提升、新药的不断问世,肿瘤患者的生存期逐渐延长,骨转移和SRE发生风险也随之增高。《健康中国2030》规划纲要的发布,意味着对于癌症的治疗我们有了更高目标,在提升患者5年生存率的同时提高癌症患者的生存质量。骨转移常见于多种晚期癌症患者,如乳腺癌发病率约为70%、前列腺癌85%、肺癌和肾癌40%,会引起骨痛,导致病理性骨折、骨手术、骨放疗及脊髓压迫等SREs的发生,降低患者生活质量,甚至影响其原发灶的治疗,缩短患者的生存期。

预防SREs、缓解症状、提高生活质量、控制肿瘤进展延长生存期是晚期骨转移患者的主要治疗目标。规范应用骨改良药物可显著降低SRE风险,有效延缓疼痛,与抗肿瘤治疗结合使患者长期高质量生存成为可能,而良好的治疗依从性有助于临床规范化诊疗的落地。地舒单抗作为一种新型的骨改良药物,是全球首个RANKL抑制剂,临床研究和真实世界数据均已表明,对于实体瘤骨转移患者,地舒单抗提供了更好的治疗选择,其疗效优越,耐受性良好,皮下注射更便捷,患者依从性更高,可以为患者带来更多获益的同时降低安全性的担忧和治疗负担。

地舒单抗于2019年5月在中国内地上市,并于2020年11月获批用于治疗实体瘤骨转移或多发性骨髓瘤患者SRE的预防,已获得临床越来越多的应用和推荐。基于其扎实的循证医学证据、良好的临床疗效和安全性以及药物可及性的提高,国内外多项指南均推荐地舒单抗用于晚期肿瘤骨转移患者的治疗,CSCO指南对乳腺癌、前列腺癌和肺癌骨转移患者地舒单抗的治疗也进行了Ⅰ级推荐,期待随着临床应用的不断深入,地舒单抗能够进入医保,惠及更多国内实体瘤骨转移患者。




参考文献:

[1] Cadieux B,et al. J Bone Oncol. 2022 Feb 7;33:100416.

[2] Qian Y,et al. Support Care Cancer. 2017 Jun;25(6):1845-1851.

[3] Hernandez RK, et al. Clin Epidemiol. 2015 Jul 17;7:335-45.

[4]Shen CY, et al. BioDrugs. 2022 Apr 12.

[5] Diel I, et al. Support Care Cancer.2020 Nov;28(11):5223-5233.

[6] Jacobson D, et al. J Bone Oncol. 2022 Mar 17;34:100423.


本材料仅供医疗卫生专业人士参考,仅作科学信息交流目的,非广告用途,亦不构成对任何药物的商业推广或对诊疗方案的推荐。


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魏强教授:骨保护剂需要长期使用吗——BTA长期治疗数据解读

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