摘 要 本文报道1例老年男性患者,表现为肾病综合征伴血清肌酐升高,血清免疫固定电泳检出 IgM-λ型单克隆条带。肾活检病理示肾小球系膜增生性病变,刚果红染色阴性。石蜡切片免疫荧光染色示IgG及各亚型均阴性;C3阴性、IgM+。电镜下见肾小球系膜区及肾小球基膜内大量排列紊乱纤维样物质沉积,直径10～30 nm。肾组织免疫组化染色DNAJ热休克蛋白家族成员B9阳性,诊断为纤维样肾小球病伴单克隆丙种球蛋白血症。治疗上予以控制血压、保护肾功能等慢性肾脏病综合管理。

关键词 纤维样肾小球病 单克隆免疫球蛋白血症 系膜增生性肾小球肾炎 DNAJ热休克蛋白家族成员B9

Fibroid glomerulopathy with monoclonal immunoglobulinemia

ZHANGLi,LIJiaying,DONGWei,YANGYan,LIRuizhao,LIANGXinling

DepartmentofNephrology,GuangdongProvincialPeople’sHospital,GuangdongAcademyofMedicalSciences,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou510080,China

Correspondingauthor：LIANGXinling(E-mail:xinlingliang_ggh@163.com)

ABSTRACT The patient was a 63-year-old male.The clinical features included nephrotic syndrome with elevated serum creatinine and IgM lambda monoclonal band.Renal biopsy revealed mesangial proliferative glomerulonephritis with negative Congo red staining.Immunofluorescence on paraffin-embedded sections of renal tissues was negative for IgG subtype,C3 (-),IgM (+).Electron microscopy revealed abundant fibrillary deposits with a randomly arranged pattern in the mesangial area and glomerular basement membrane,measuring approximately 10-30 nm in diameter.Immunohistochemical staining for DNAJ heat shock protein family member B9 (DNAJB9) was positive,confirming the diagnosis of fibrillary glomerulonephritis associated with monoclonal gammopathy (IgM-LAMBDA).Management focused on blood pressure control and comprehensive care of chronic kidney disease aimed at preserving renal function.

Keywords fibroid glomerulopathy  monoclonal  immunoglobulinemia  mesangial proliferative glomerulonephritis  DNAJ heat shock protein family member B9

63岁患者男性,因“发现尿泡沫增多11年,血清肌酐(SCr)升高2月”于2022-04-05入院。11年前起发现尿泡沫增多,当时查SCr 70 μmol/L,尿蛋白3+,尿蛋白/肌酐比值544 mg/(g·Cr),血清白蛋白(Alb)正常,无肉眼血尿、尿量及排尿次数改变、双下肢水肿等。2011—2019年期间不定期监测肾功能,维持SCr≤100 μmol/L,尿蛋白波动于 2+～3+。3年前于当地医院检查示:尿蛋白定量 4.61 g/d,尿隐血 2+,Alb 32 g/L。肾脏彩超示双肾大小形态正常(左肾 11.3 cm×4.9 cm,右肾 11.4 cm×5.0 cm),诊断为慢性肾炎综合征,予口服足量泼尼松联合静脉环磷酰胺(累积剂量 2.4 g)治疗。激素规律减量约半年后,患者自行停药。1年前起患者出现夜尿增多,2022-03-02于当地医院就诊,查血压显著升高224/108 mmHg,SCr 254 μmol/L,血红蛋白(Hb)96 g/L,Alb 19.5 g/L,尿蛋白2+,血清免疫固定电泳可见IgM-λ单克隆条带。既往有“腰痛”30年,高血压20年,未规律服药及监测血压。

患者入院时血压150/80 mmHg,呈贫血貌,双侧下眼睑水肿,双下肢无水肿。尿白细胞 43.50个/μL,红细胞 224.20个/μL,葡萄糖2+,白蛋白4+;粪便常规未见异常;24h尿蛋白定量19.51 g/d,尿白蛋白6 213.5 mg/d。血常规白细胞计数13.53×109/L,中性粒细胞比值0.745,Hb 74 g/L,血小板 282×109/L,网织红细胞计数 2.6%;SCr 358.23 μmol/L,Alb 22.0 g/L,钾 3.08 mmol/L,钙2.07 mmol/L,磷 1.49 mmol/L;甲状旁腺激素 117.0 pg/mL。髓过氧化物酶特异性抗中性粒细胞胞质抗体(MPO-ANCA)16.3 mg/L,余阴性。血清免疫固定电泳可见IgM-λ单克隆带;类风湿因子 19.4 IU/mL,糖化血红蛋白 4.3%,抗磷脂酶A2受体抗体、抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗可提取核抗原抗体、补体、冷球蛋白及肿瘤指标未见异常。胸部CT检查未见明显异常。骨盆及头颅X线检查提示颅骨内、外板增厚(考虑枕骨骨瘤),并见双侧髋关节退行性变及髋臼周围骨质疏松;腹部B超检查示肝脏多发囊肿,双肾皮质回声增强,右肾见多发囊肿。心脏彩超检查显示左室壁增厚(室间隔12 mm,左室后壁12 mm),轻度三尖瓣反流,左室射血分数60%,符合高血压心脏病超声改变;心电图检查示窦性心律伴左室高电压;眼科检查诊断为双眼高血压视网膜病变(3级)。骨髓涂片检查示骨髓增生活跃,巨核细胞增多,浆细胞占5%(其中不典型浆细胞占3%);骨髓活检见少量浆细胞呈轻链限制性表达(占有核细胞比例<5%),免疫组化CD138(3+)、MUM1(3+)、κ(-)、λ(3+);刚果红染色(-),氧化刚果红染色(-);血、尿游离轻链检测未见限制性表达。肾穿刺活检组织可见12个肾小球,2个肾小球硬化,其余肾小球系膜区显著增宽,以系膜基质增多为主,系膜细胞增生不明显,毛细血管基膜增厚、僵硬。Masson染色示系膜区可见少量嗜复红蛋白沉积,肾小管广泛萎缩(约75%),肾间质广泛炎细胞浸润伴纤维化(约75%),小动脉管壁增厚(图1A～D)。免疫荧光见IgG亚型全阴;IgM(+),C3(-),C1q(+),κ(±),λ(±);电镜下肾小球基膜(GBM)弥漫性增厚,足突弥漫融合,未见电子致密物沉积,系膜区和基膜内可见大量纤维样物质沉积,直径10～30 nm,排列紊乱(图1E～F);加做免疫组化:DNAJ 热休克蛋白家族成员 B9(DNAJB9)阳性(图1G)、纤维连接蛋白阴性。最终诊断:(1)纤维样肾小球病(FGP)、慢性肾脏病4期、肾性贫血、继发性肾源性甲状旁腺功能亢进;(2)肾病综合征;(3)单克隆丙种球蛋白病;(4)高血压3级(很高危)高血压肾损害、高血压性心脏病、高血压性视网膜病变。因患者及家属拒绝行CD20单抗治疗,结合SCr水平及肾脏病理,给予控制血压、降SCr等慢性肾脏病综合管理。出院1月后随访蛋白尿、肾功能相对稳定,后失随访。

图1  A:肾小球系膜区无定形嗜酸性沉积物(HE,×400);B:肾小球系膜区显著增宽,以系膜基质增多为主,系膜细胞增生不明显,内皮细胞无明显增生(PAS,×400);C:毛细血管基膜增厚、僵硬(PASM,×400);D:系膜区可见少量嗜复红蛋白沉积,肾小管广泛萎缩,肾间质广泛炎细胞浸润伴纤维化,小动脉管壁增厚(Masson,×400);E、F:电镜下肾小球基膜弥漫性增厚,足突弥漫融合,未见电子致密物沉积,系膜区和基膜内可见大量纤维样物质沉积,直径10～30 nm(↑),排列紊乱(EM);G:肾小球DNAJ热休克蛋白家族成员B9(DNAJB9)阳性(IH,×200)

FGP是指肾小球内存在类似淀粉样纤维丝样物质或中空微管样结构的纤维样物质,但淀粉样蛋白特殊染色(如刚果红)呈阴性,且通常不伴系统性疾病的一类肾小球疾病。国外文献显示,FGP在老年人中多见(49～61岁),儿童罕见,高加索人群好发,约占肾活检病例的0.12%～0.6%(<1%)[1-2]。国内一项研究显示其占比为0.02%[3]。越来越多的研究表明,30%～58%的FGP病例与自身免疫性疾病、恶性肿瘤或肝炎相关[1-6]。因此,建议FGP患者需进行自身免疫性疾病、实体肿瘤及丙型肝炎病毒感染等相关筛查。本例患者上述相关指标筛查未见异常。

FGP的诊断需重点与以下疾病进行鉴别。

(1)淀粉样变:淀粉样蛋白以不溶性纤维形式异常沉积于包括肾脏在内的多种器官组织。肾组织典型光镜特征为刚果红染色呈砖红色阳性,偏振光下呈苹果绿色双折光;免疫荧光可见κ或λ轻链(通常为λ)阳性(提示单克隆性)或AA蛋白阳性;电镜下可见随机排列、无分支、直径8～12 nm的中空纤维广泛沉积。本例患者刚果红染色阴性,电镜下虽见排列紊乱、直径10～30 nm的纤维样物质,但形态特征与典型淀粉样纤维不符,故可基本排除。

(2)免疫触须样肾小球病:其特征为肾小球内存在由免疫球蛋白组成的、排列成微管样结构的沉积物。电镜是诊断金标准,表现为肾小球系膜区和(或)沿GBM有大量平行排列或交叉成束的微管状结构沉积,微管直径30～50 nm。本例电镜下所见为排列紊乱的纤维样物质(直径10～30 nm),形态及直径均不符合典型的微管状结构,故可基本排除;

(3)纤维连接蛋白肾小球病:一种常染色体显性遗传的罕见肾小球疾病,特征为肾小球内大量沉积细胞外基质糖蛋白(纤维连接蛋白)。其沉积物在电镜下亦呈纤维样,但直径较细(12～16 nm),且成分(主要为纤维连接蛋白)与FGP不同。本例患者电镜表现不符合该病特征,且纤维连接蛋白染色阴性,故可排除。

(4)糖尿病肾病纤维变性:光镜下表现为弥漫性系膜基质扩张及系膜区圆形层状结节(Kimmelstiel-Wilson结节);电镜下特征为GBM均质性增厚,无特异性纤维沉积。本例患者无糖尿病病史,且光镜、免疫荧光及电镜表现均不符合糖尿病肾病特征,故可排除。

(5)胶原Ⅲ肾病:为遗传性胶原代谢病。肾组织免疫荧光检查无免疫球蛋白或补体沉积;电镜下可见粗大胶原纤维(直径50～60 nm)呈束状平行排列;Ⅲ型胶原抗体染色阳性。本例患者免疫荧光及电镜表现(纤维直径、排列方式)均不符合胶原Ⅲ肾病特征,故可排除。

(6)恶性高血压:恶性高血压是继发性FGP最常见且最重要的原因之一。其机制可能是高压和高剪切力损伤肾小球内皮细胞,导致血浆蛋白渗漏并沉积于基膜区域,形成类似FGP的病变。然而,本例患者肾活检组织中未见典型的恶性高血压肾硬化病变(如“洋葱皮样”小动脉病变、纤维素样坏死等),可基本排除由恶性高血压继发的FGP。

FGP患者的临床表现无特异性,主要为蛋白尿、镜下血尿及肾功能受损。其肾脏病理诊断依赖于电镜下特征性纤维样物质及DNAJB9免疫组化检测阳性。光镜下表现多样,其病理特点总结如下[4-7]。

DNAJB9是近年来诊断FGP的新型高特异性生物标志物[4,8-10]。间接免疫荧光检测对FGP的诊断敏感度约98%,特异度大于99%[4],但不能区分原发性与继发性FGP。近期研究还提示,血清DNAJB9水平可能是预测FGP的一个有价值的指标,有望成为肾活检诊断FGP的补充手段[11]。

本例临床特点为肾病综合征、伴血尿、SCr升高及高血压。肾活检光镜显示为系膜增生性肾小球肾炎,刚果红染色阴性。电镜检查符合FGP特征(弥漫分布、直径12～25 nm的无分支紊乱纤维)。结合肾组织免疫组化DNAJB9阳性,故DNAJB9阳性FGP的诊断成立。

越来越多的证据表明,部分FGP是由循环中的单克隆免疫球蛋白沉积于肾脏,引发炎症反应和特征性纤维形成所致,属于“有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白血症(MGRS)”。典型FGP免疫荧光最常见的是IgG及C3沉积(IgG阴性罕见),且多为κ和λ双轻链阳性。然而,本例“FGP合并单克隆免疫球蛋白血症(IgM-λ)”是一个高度特殊且罕见的FGP-MGRS亚型。其特别之处在于(1)罕见的单克隆蛋白类型:IgM型;(2)独特的免疫沉积模式:仅见单克隆IgM沉积,完全缺乏在典型FGP中几乎必然存在的IgG和C3沉积。提示致病物质可能是单克隆IgM。致病机制很可能不依赖补体激活,而是更侧重于该异常蛋白的直接毒性/结构性损伤。(3)潜在的独特致病机制:特定的IgM-LAMBDA分子可能具有独特的易形成纤维且不易激活补体的理化特性。(4)诊断挑战:其不典型的免疫荧光模式(单一IgM阳性,无IgG、C3)容易导致误诊,电镜是确诊FGP的关键。本病例强调了FGP-MGRS的异质性,扩展了对单克隆免疫球蛋白血症的认识(不限于IgG-κ),并提示存在不依赖补体激活的FGP发病途径。在临床实践中遇到此类罕见的免疫荧光模式伴光镜可疑表现时,应积极进行电镜检查以明确是否为FGP,并深入探究其背后的单克隆IgM的意义。

目前FGP尚无理想的治疗方案。激素及传统免疫抑制剂(如环磷酰胺、环孢素A)疗效不一。近年研究报道显示,利妥昔单抗可能对减少蛋白尿、延缓肾功能恶化具有一定疗效[12-13]。本例为老年患者,存在SCr升高、高血压、大量蛋白尿,肾脏病理显示肾间质广泛炎细胞浸润伴纤维化。患者及家属不同意使用利妥昔单抗治疗,最终给予控制血压、降SCr等慢性肾脏病综合管理。出院后1月随访显示蛋白尿及肾功能相对稳定,其后失随访。

来源：《肾脏病与透析肾移植杂志》