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对于急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者，若同时合并非瓣膜性房颤（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）及动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD），其复发缺血性事件的风险显著增加。在NVAF患者中，临床通常采用CHADS₂或CHA2DS₂-VASc评分评估卒中发生风险；若NVAF患者已发生卒中事件，其CHADS₂或CHA2DS₂-VASc评分通常≥2分，因此建议启动抗凝治疗。然而，基于ASCVD患者的发病特征，抗凝联合抗血小板治疗是否能使患者进一步获益？

2019年AHA/ASA指南指出，对于NVAF合并ASCVD的AIS患者，在口服抗凝药物（oral anticoagulant，OAC）基础上联合抗血小板治疗的获益尚不明确，且可能增加出血风险^[1]。在心血管领域，2019年发表的AFIRE研究结果显示，对于合并NVAF和稳定性冠心病的患者，OAC单药治疗在疗效上不劣于OAC联合抗血小板治疗，同时显著降低了出血风险^[2]。在卒中领域，一项观察性研究表明，对于合并NVAF和ASCVD的AIS患者，OAC单药治疗可能通过减少出血风险，提供比联合治疗更大的净临床效益^[3]。

基于以上证据，日本Shuhei Okazaki和Hiroshi Yamagami教授团队开展了ATIS-NVAF研究（antithrombotic therapy in ischemic stroke patients with non-valvular atrial fibrillation and atherosclerosis，NCT03062319），旨在通过随机对照试验明确合并NVAF和ASCVD的卒中患者的最佳抗栓治疗策略。

ATIS-NVAF试验是一项由研究者发起的、多中心、前瞻性、开放标签、平行分组的IV期随机对照临床试验，最初计划纳入共计400名受试者。

符合纳入标准的患者被1:1随机分配至联合治疗组（抗凝单药治疗+抗血小板单药治疗）和OAC单药治疗组。其中，研究允许使用的抗凝治疗药物包括；华法林、达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班；研究允许使用的抗血小板治疗药物包括阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷、噻氯匹定（ticlopidine）和西洛他唑。药物选择由治疗医师根据当地治疗指南进行选择。

1. 需要医疗干预；

2. 导致住院；

3. 需要面对面评估（face-to-face evaluation）。

本研究于2017年4月至2022年4月在日本41家卒中中心开展，共纳入321例患者（由于资金不足，未能达到预期样本量400例），包括联合治疗组159例和OAC单药治疗组157例。在OAC单药治疗组中，有1例患者因未按计划用药而退出试验，未纳入安全性分析。2023年7月19日，基于无效性中期分析结果，提示研究继续进行也无法获得阳性结果，故提前终止本试验。

在基线特征方面，研究人群的平均年龄为77.2岁，男性占比72%，卒中发病至随机化的时间中位数为21天，最常见的共患ASCVD为LAA或SVO所致的卒中（55%）。其余基线特征在两组间未见显著差异（详见附图）。

在药物种类方面，联合治疗组和OAC单药治疗组接受华法林抗凝治疗比例均为6%，直接口服抗凝药比例均为94%；联合治疗组中52%接受阿司匹林抗血小板治疗，31%接受氯吡格雷。

在主要终点方面，联合治疗组和OAC单药治疗组未达到统计学差异[17.8% vs. 19.6%，HR 1.10 (95% CI 0.64 - 1.89)，P=0.64]。

在次要终点方面，联合治疗组与OAC单药治疗组在缺血性心血管事件[11.1% vs. 14.2%，HR 1.32 (95% CI 0.68 - 2.58)，P=0.41]和缺血性卒中[9.2% vs. 13.0%，HR 1.49 (95% CI 0.72 - 3.10)，P=0.28]的发生率上均无显著差异。

在安全终点方面，联合治疗组和OAC单药治疗组在大出血事件的发生率上无显著差异[9.4% vs. 5.6%，HR 0.61 (95% CI 0.25 - 1.48)，P=0.27]，但是联合治疗组发生大出血和临床相关的非大出血比例更高[19.5% vs. 8.6%，HR 0.41 (95% CI 0.21 - 0.81)，P=0.008]。

在各亚组分析中（包括年龄、性别、颈动脉/颅内动脉狭窄、CHADS₂评分、体重和肌酐清除率），两组间均未发现显著性差异。

综上，ATIS-NVAF研究提示在NVAF合并ASCVD的AIS患者中，尽管OAC单药治疗的出血风险较低，但其净临床获益并未超过联合治疗组。尽管如此，本研究仍突显了在该人群中，OAC单药治疗在减少出血性并发症方面的潜在优势。

不能忽视的是，本研究采用开放标签设计，这可能在一定程度上影响患者的治疗依从性、结果报告以及医生的临床决策。其次，OAC和抗血小板药物的选择由治疗医生决定，这可能引入干预措施的变异性。同时，本试验仅纳入了日本患者群体，这限制了研究结果在其他人群中的普适性。此外，此外，研究团队并未展示卒中严重程度和病因分型对结果的影响。期待对研究人群进行更深入的分析，以确定是否存在某个特定人群，在联合治疗中能够获益。

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