睡眠是一种普遍且必要的生物过程，因此需要具备有益作用。在过去的十年里，睡眠作为恢复过程这一新功能被发现：它有助于清除大脑在清醒期间积累的潜在有害废物和毒素。¹ 在大脑中，胶质淋巴系统可能受到由动脉搏动形成的静水压力梯度的驱动，并且主要在非快速眼动睡眠期激活，利用脑脊液（CSF）冲洗代谢“副产品”，如β-淀粉样蛋白和α-突触核蛋白。衰老可能会改变这一过程，扰乱睡眠的质量和时长，导致毒素清除受损，可能潜在增加患神经退行性疾病的风险。然而，一项研究通过测量小鼠在睡眠、清醒状态和麻醉状态下大脑的清除和液体流动，驳斥了这一具有吸引力的神经保护假说。² 在睡眠和麻醉状态下（例如，接受氯胺酮-塞拉嗪、右美托咪定或戊巴比妥钠麻醉的小鼠中），分子运动（如右旋糖酐）显著减少，表明睡眠期间大脑的清除作用减弱。

睡眠，至少一部分，是由一种稳态过程所调节；然而，睡眠压力（即清醒时间越长，睡眠压力越强）的生物学基础仍不清楚。一项研究探讨了突触强度与小鼠脑电图δ波功率之间的关系。³ 研究人员使用多电极记录系统和一种可诱导长时程增强作用的分子工具（即， Kalirin-7蛋白的突触转位），引起树突棘增大和前额叶皮层兴奋性神经元的突触增强，研究中他们发现即使稳态睡眠驱动力最小，也会出现较长时间的非快速眼动睡眠。这些发现表明，前额叶皮层的突触强度促进了局部神经元的超极化，并触发哺乳动物的睡眠压力，这可能对睡眠依赖的记忆的形成和巩固至关重要。

基因与环境之间的相互作用至关重要，且在常见和罕见的睡眠障碍疾病发展中起着重要作用。不安腿综合征是一种常见的感觉运动障碍，特点是在休息时有活动的冲动，或在休息时加重，通常出现在傍晚或夜间，并在活动后消失或改善（图1）。⁴ 一项全基因组关联研究的荟萃分析，纳入了超过100,000名不安腿综合征患者和1,500,000名有欧洲血统的对照组，确认了所有已知的基因位点（如MEIS1和BTBD9，涉及两个主要基因），将与该病相关的风险位点数量增加至164个，其中包括X染色体上的三个变异。⁵ 虽然不安腿综合征的遗传性在女性中更高，但性别间的遗传相关性接近1（揭示了男女之间在遗传易感性上的高度重叠）。尽管研究中不安腿综合征患者的表型存在异质性，遗传相关性仍然较强。这项遗传研究为药物开发提供了靶点（如谷氨酸受体1和谷氨酸受体4），这对于具有不确定病理生理机制且治疗方法有限的疾病来说，是一个令人兴奋的进展。

图1: RLS致病模型（Ref：Manconi M, Garcia-Borreguero D, Schormair B, et al. Restless legs syndrome. Nat Rev Dis Primers 2021; 7: 80.）

1型发作性睡病是一种孤儿病，是一种中枢性思睡障碍，特点是白天思睡、猝倒，以及缺失下丘脑泌素或食欲素神经元，通常由流感等感染或疫苗接种诱发。⁶ 一项针对1型发作性睡病患者的大型全基因组关联研究，确定了HLA（如HLA-DQB1*06:02）与T细胞受体α的关联，并发现了几个新的基因标记，所有这些都参与了免疫系统的调节。⁷ 先前的证据表明，1型发作性睡病可能源于自身免疫，表现为T细胞对下丘脑泌素的反应性的增强；然而，T细胞是否在神经元破坏中起主要作用仍不清楚。⁶ 研究者最近在1型发作性睡病患者中探索了下丘脑和丘脑区域的小胶质细胞密度，是否相比于对照组更高（健康对照和一般人群），以及病程较短的患者是否比病程较长者更高。⁸ 研究纳入了41名1型发作性睡病患者（21名成人，20名儿童，其中10名患者在过去一年内发病）和35名对照组受试者，未发现小胶质细胞密度增加的证据，即使在接近起病时间点进行检测也没有发现。这些结果并不支持下丘脑泌素神经元破坏过程中存在神经炎症的观点，这与缺乏有效的免疫治疗一致。⁶ 另一种治疗策略是使用食欲素受体2的激动剂，这比食欲素受体1的激动剂更安全。第一项使用该药理机制的随机、安慰剂对照试验（TAK-994药物）表明，接受该药物治疗的1型发作性睡病患者在8周治疗期内，在清醒程度、思睡和猝倒方面比安慰剂组有更显著的改善（图2）。⁹ 然而，TAK-994在接受90mg或180mg剂量的三名参与者中出现了肝脏毒性效应，但这些不良反应被认为与下丘脑泌素受体刺激无关。这种作用机制的药物前景非常乐观。另一种下丘脑泌素受体2激动剂TAK-861，已完成一项随机、安慰剂对照研究（NCT05687903），预计不会有肝脏毒性，但结果尚未公布。

图2: 一种高选择性的食欲素受体2（OX2R）激动剂TAK994（Ref：Dauvilliers Y, Mignot E, Del Río Villegas R, et al. Oral orexin receptor 2 agonist in narcolepsy type 1. N Engl J Med 2023; 389: 309–21.）

睡眠研究的另一个重要领域是睡眠呼吸暂停的治疗。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种调节食欲和葡萄糖代谢的肠促胰岛素。GLP-1受体激动剂模拟这种激素，促进饱腹感，减少饥饿感，并减缓胃排空，已成为减重和与肥胖相关疾病（如睡眠呼吸暂停）中极具前景的治疗选择。两项针对成人中重度阻塞性睡眠呼吸暂停和肥胖患者的3期、双盲、随机对照试验，在使用或不使用气道正压治疗的情况下，研究了GLP-1受体激动剂替尔泊肽（tirzepatide）与安慰剂相比的安全性和疗效，历时1年（图3）。¹⁰ 替尔泊肽减少了呼吸暂停-低通气指数、体重和缺氧负荷，改善了患者报告的睡眠相关结果，且不良事件多为轻度至中度，主要为胃肠道反应。

图3: 替尔泊肽治疗阻塞性睡眠呼吸暂停和肥胖（Ref：Malhotra A, Grunstein RR, Fietze I, et al. Tirzepatide for the treatment of obstructive sleep apnea and obesity. N Engl J Med 2024; 391: 1193–205.）

睡眠研究，对理解睡眠功能、睡眠障碍以及睡眠对免疫、神经退行性病变、代谢和心血管疾病的影响，尤为重要。近期对人类的研究，为理解睡眠障碍的病理生理学机制提供了基础，并为未来的治疗提供了重要的前景。