急性肾损伤（AKI）是指肾脏功能的突然丧失，表现为血肌酐进行性升高、水电解质与酸碱平衡紊乱、伴或不伴尿量减少的一类临床综合征，发病率高，预防难度大，经济成本高。为了更好地预防、干预AKI的发病及进展，其确切的发病机制及潜在的治疗靶点仍需进一步探索。雌激素相关受体α（ESRRA）是调节脂肪酸代谢和自噬的关键转录因子。脂滴自噬是脂滴被自噬小体包裹，运送至溶酶体进行降解的过程，是细胞内脂质代谢的重要调控机制。然而核受体ESRRA在AKI中的确切作用及其是否调控脂滴自噬且具体机制仍不清楚。

2026年5月，来自上海交通大学医学院附属仁济医院的倪兆慧/林其圣团队在Autophagy杂志上发表题目为“The nuclear receptor ESRRA is a crucial regulator of acute kidney injury through inhibition of the lipophagy-ferroptosis axis”的基础研究型论文，结合单细胞转录组学及代谢组学和多种AKI动物模型阐明核受体ESRRA对AKI的保护作用，揭示核受体ESRRA通过转录激活磷脂酰肌醇-3-激酶催化亚基α（PIK3CA）-蛋白激酶B（AKT）-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），抑制脂滴自噬和肾小管上皮细胞铁死亡，保护AKI的发生与进展的前沿机制。

首先，研究团队评估了对比剂AKI、叶酸AKI和顺铂AKI小鼠模型中肾小管上皮细胞铁死亡的情况。结果发现，对比剂、叶酸和顺铂均诱导肾小管上皮细胞铁死亡增强。（图1）

图1  AKI中肾小管上皮细胞铁死亡增强

进一步作者通过肾组织批量RNA测序（Bulk RNA-seq）数据分析发现脂质代谢参与AKI的发病，并进一步采用代谢组学明确确切的脂质代谢物变化情况，结果提示AKI肾组织中多聚不饱和脂肪酸及游离脂肪酸显著增多，提示脂质过氧化状态和脂滴分解增多。并通过进一步的实验排除水解酶在脂滴分解中的作用，聚焦于脂滴自噬途径中。随后，通过进一步评估了脂滴自噬在对比剂、叶酸及顺铂诱导AKI中的情况，结果提示AKI中肾小管上皮细胞脂滴自噬大量激活。（图2）

图2 AKI中肾小管上皮细胞脂滴自噬大量激活

为了进一步明确脂滴自噬和铁死亡的上游调控因子，作者对AKI肾组织进行了单细胞转录组学分析，并对AKI最易受损的细胞群近端肾小管上皮细胞（PT细胞）进行了二次聚类分析（分为损伤组PT细胞和健康组PT细胞）。作者将TRRUST转录因子数据库与PT细胞两组间差异基因进行比对，筛选出差异表达转录因子，发现在下调的转录因子中，Esrra基因显著下调，并与自噬及脂质代谢显著相关。进一步评估Esrra的表达，发现Esrra在健康肾小管上皮细胞中表达丰富，而AKI时显著下调，并在肾小球及肾脏免疫细胞中呈阴性表达，与人类AKI单细胞转录组数据结果一致。（图3）

图3 AKI中肾小管上皮细胞Esrra显著下调

随后，作者在体外实验中通过慢病毒载体构建了ESRRA过表达细胞株，进行AKI体外模型的建立。另一方面，采用ESRRA特异性抑制剂XCT790预处理，构建AKI体外模型。结果表明，基因水平或药物水平影响ESRRA表达，调控对比剂诱导的HK-2细胞脂滴自噬激活和铁死亡。（图4）

图4 ESRRA调控碘海醇诱导的HK-2细胞脂滴自噬和铁死亡

作者继而通过构建肾小管上皮细胞条件性敲除Esrra小鼠，构建以上AKI动物模型，发现肾小管上皮细胞条件性敲除Esrra后加剧对比剂、叶酸及顺铂诱导的肾功能减退及肾脏损伤。接下来，作者对肾小管上皮细胞条件性敲除Esrra的小鼠肾组织中铁死亡及脂滴自噬进行了检测，结果发现，肾小管上皮细胞条件性敲除Esrra加剧对比剂及叶酸诱导的脂滴自噬激活及铁死亡增强。（图5）

图5 肾小管上皮细胞条件性敲除Esrra加剧对比剂及叶酸诱导的铁死亡及脂滴自噬激活

作者为了进一步明确ESRRA调控脂滴自噬的具体机制，对ESRRA的染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）数据进行了分析，结果提示ESRRA可能结合于PIK3CA基因启动子区域，并通过进一步实验验证ESRRA与PIK3CA基因启动子的直接结合。进一步在体外实验中通过应用PIK3CA基因下游AKT及mTOR蛋白的激动剂及抑制剂，证实ESRRA通过转录调控PIK3CA-AKT-mTOR通路，抑制脂滴自噬和铁死亡。（图6）

图6 ESRRA转录激活PIK3CA-AKT-mTOR通路调控脂滴自噬及铁死亡

为了进一步明确核受体ESRRA与PIK3CA基因结合的具体位点，作者通过JASPER数据库对具体结合位点进行了预测。结果提示，CCAAGGTCT是ESRRA与PIK3CA启动子结合的确切基序。并通过构建野生型和突变型结合位点质粒进行双荧光素酶报告实验，证实该结合位点的准确性。（图7）

图7 CCAAGGTCT是ESRRA与PIK3CA启动子结合的确切基序

来源 KidneyCode