以帕博利珠单抗作为代表的ICI为20%~30%的mNSCLC患者带来了长生存，如何在现有基础上，优化一线治疗方案和细节，进一步延长患者生存，是当前的探索热点。进行免疫治疗联合和探寻新的生物标志物（biomarker）或将指明方向，在今年的ASCO大会上，也有相关研究报道，让我们一窥究竟。

ADC+免疫治疗

抗体偶联药物（ADC）是高效靶向化疗，已有多项研究显示出ADC与免疫治疗联用在mNSCLC后线治疗的疗效。TROP2在NSCLC中高表达，且与预后不良相关，是重要研究靶点。

EVOKE-02研究队列A（8592）报告了戈沙妥珠单抗（SG）+帕博利珠单抗一线治疗PD-L1≥50% mNSCLC的结果，显示SG+帕博利珠单抗在PD-L1≥50%的mNSCLC患者中显示出良好的活性，且不良反应可控。同时，比较帕博利珠单抗与SG +帕博利珠单抗治疗mNSCLC的EVOKE-03研究(NCT05609968)正在进行中，期待更多研究结果验证这一组合的疗效。

TROPION-Lung02亚组分析（8617）结果表明，作为mNSCLC的一线疗法，Dato-DXd联合帕博利珠单抗(联合或不联合Pt-CT)继续显示出持久的抗肿瘤活性。无论PD-L1表达情况如何，均观察到疗效，且联合用药的耐受性符合预期。研究共纳入96例患者，这是迄今为止已报道的ADC联合抗PD-1/L1一线治疗的mNSCLC患者的最大数据集。

双免疫联合治疗

双免疫联合一线治疗一直是临床不断探索的研究方向，在今年ASCO大会上，Checkmate-9LA（8560）更新了5年数据。随访数据表明一线纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合2个周期的化疗（N+I+C）与单独4个周期化疗（C）相比，不论PD-L1表达或组织学情况均可为mNSCLC患者提供持久生存获益。

在一由2347例mNSCLC患者组成的回顾性队列中（8549），对双免疫联合治疗和单免疫治疗进行了对比。结果表明，在对治疗无应答的患者（而非对治疗有应答的患者）中，与ICI±化疗相比，双重ICI治疗延长了OS。

TOPGAN2023-01(8550)在NSCLC患者（PD-L1 TPS 1%~49% ）中比较了ICI +化疗或纳武利尤单抗+伊匹木单抗（N+I）的疗效。研究表明，ICI+化疗组和N+I组的OS和PFS均无显著差异，且N+I组的毒性停药率较高。

免疫联合放疗

放疗可激活机体免疫系统，在照射野外发挥抗肿瘤作用。数项研究显示了在mNSCLC免疫治疗基础上加用放疗的疗效。一项放疗联合帕博利珠单抗和化疗一线治疗mNSCLC的Ⅱ期研究（8541）表明，在帕博利珠单抗联合化疗的基础上加用放疗对既往未接受过治疗的mNSCLC患者显示出很有前景的疗效。

精准探寻biomarker

找到更精准有效的biomarker指导治疗，也是一线治疗的优化重点。TMB、RNA序列标志、肿瘤纹理和血管弯曲度等biomarker相关研究展现出了不同的潜力。

TAPISTRY研究是一个Ⅱ期篮式试验，旨在评估在售靶向药物对基因组改变晚期癌症患者的抗肿瘤活性。本次大会上报告了两项相关结果，阿替利珠单抗（LBA2509）和N+I（3130）在高TMB实体瘤中均表现出抗肿瘤活性。

一项探索性分析（8578）研究了KEYNOTE-782研究中RNA序列标志与帕博利珠单抗+化疗治疗mNSCLC患者临床结果的关联。所评估的RNA序列标志中没有一个与帕博利珠单抗+化疗的临床结局相关。但不论序列标志如何，结果都支持将帕博利珠单抗+化疗作为非鳞状mNSCLC患者的一线治疗。

8600和8610通过对CP1108和CheckMate227研究回顾性分析表明，基于CT结果的肿瘤纹理和管弯曲度与免疫治疗后反应应答相关，是PFS的独立预后因素。期待未来有更多的前瞻性研究，对这一biomarker进行验证。

随着NSCLC一线ICI治疗的规范应用，耐药问题逐渐普遍。如何区分进展和假性进展（PsP）、ICI的最佳治疗时间是多久，以及耐药后如何选择方案都是亟需解决的问题。

明确进展与假进展，ICI应用2年后再挑战

PsP在ICI治疗后很常见，当不确定是否进展时（ iUPD），许多医生会犹豫是否需要继续治疗。2620对1001例接受了ICI治疗的癌症患者进行了回顾性分析，结果显示在实际接受ICI治疗的患者中，21.1%诊断为PsP，实现客观缓解的中位OS约为60个月。仅10.5%的患者在第2次随访后确定为进展。研究认为，在接受ICI治疗的患者中，必须严格遵守iRECIST标准来验证真实的疾病进展，以排除不必要的停止治疗。

部分关键临床研究中规定ICI的治疗时间为2年，但在临床实践中，ICI的治疗时间往往超过2年。8633报告了完成2年ICI治疗后mNSCLC患者的临床结局和进展后再挑战情况。研究结果显示，2年后停止治疗的患者与继续治疗的患者的结果无差异，完成2年的初始ICI治疗后，在随后出现疾病进展并再次接受ICI治疗的患者中，多数达到了客观缓解，尤其是既往ICI治疗持续时间较长、TMB较高和组织学类型为腺癌的患者。

探寻更好后线治疗方案

大会公布了EVOKE-01研究结果（LBA8500），在既往接受过铂类化疗和PD-(L)1抑制剂治疗的mNSCLC患者中对比SG与多西他赛的疗效，虽然显示SG组的OS在数值上有所改善，但未达主要终点。

ICARUS-LUNG01（8501）是在既往接受过治疗的mNSCLC患者中使用Dato-DXd的Ⅱ期研究，通过连续组织活检和生物标志物分析来预测治疗结局。研究表明，在大量预处理的人群中，DatoDXd显示出与Ⅲ期TROPION-Lung01研究相似的疗效和安全性结果，且非鳞癌获益更显著。

TROPION-PanTumor02中国亚组（8548）结果表明，Dato-DXd在mNSCLC后线治疗中的疗效令人鼓舞，非鳞状亚组似乎获益更多。安全性方面，与先前的研究一致，未观察到新的安全性信号。

ADC药物的长期疗效还有待时间验证，或许ADC与其他药物联用可以带来更多获益。抗血管生成治疗也是免疫治疗耐药后的一个探索方向。遗憾的是，ICI联合VEGF TKI二线治疗mNSCLC患者的FDA分析（8595）结果表明，这一联合未显示出优于多西他赛的获益。相对较低的疗效以及该方案的附加毒性可能削弱了潜在的OS获益。

EGFR TKI经治耐药无疑是一个竞争激烈的赛道，免疫治疗针对后线治疗模式临床开展了诸多探索，但多以失败告终。

来自中山大学肿瘤防治中心张力教授团队的HARMONi-A研究（8508），采用依沃西单抗(AK112/SMT112，一种抗PD-1/VEGF双特异性抗体)联合化疗治疗EGFR TKI经治的EGFR突变非鳞NSCLC。研究表明该联合方案在EGFR TKI治疗失败的患者中可显著改善PFS，同时安全性可控。

杨茂鹏教授

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

驱动基因阳性mNSCLC既往被认为是免疫治疗"禁区"，但随着对靶向药物免疫调节作用的深入认识及临床证据不断生成，免疫治疗有望为驱动基因阳性mNSCLC带来新希望。ICI在驱动基因阳性mNSCLC的探索包括ICI单药治疗、ICI联合化疗、ICI联合抗血管生成治疗和ICI联合化疗和抗血管生成治疗。多项真实世界研究回顾性分析表明，ICI联合治疗获益大于ICI单药治疗。在临床实际应用中，需结合患者的体能状态、疾病进展情况和风险因素进行综合判断，选择合适的联合方案。

杨茂鹏教授

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

为了覆盖更多的免疫治疗获益人群，可以挖掘一些新型的靶点，比如TIGIT、LAG-3和TIM-3等，基于这些靶点开展新联合方案的探索。其次，基于现有的治疗，寻找更好的biomarker，寻找更精准的获益人群，让治疗发挥最佳效果。还有，研究耐药机制，克服现有治疗模式的瓶颈，让药物使用周期更长。最后，引入新型的治疗，比如肿瘤疫苗、ADC药物等，并探究更好的组合方式，发挥协同增效作用。

洪璇教授

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院