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成果名称：Tibremciclib (BPI-16350) plus fulvestrant in patients with HR+/HER2- advanced breast cancer after progressing on endocrine therapy: A randomized, multicenter, double-blind, phase III study[Tibremciclib (BPI-16350) 联合氟维司群治疗接受内分泌治疗后病情进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者：一项随机、多中心、双盲期研究]
发表形式：2024ESMO年会口头报告
通讯作者：王树森
主要作者单位：中山大学肿瘤防治中心
Tibremciclib（BPI-16350）是一种新型CDK4/6抑制剂，与氟维司群联合使用在Ⅰ期研究中（2023ASCO年会；NCT03791112）中对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者表现出良好的耐受性和初步抗肿瘤活性。此次报告Tibremciclib与氟维司群在内分泌治疗后病情进展的HR+/HER2-局部复发或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。
符合条件的患者被随机分配（2:1）接受Tibremciclib（400毫克，口服，每日一次）或安慰剂联合氟维司群（500毫克，肌肉注射，第1天、第15天、第29天，然后每28天一次）。
主要研究终点是研究者（INV）评估的无进展生存（PFS）期；次要研究终点包括独立审查委员会（IRC）评估的PFS期、INV评估的客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）、总生存（OS）期和安全性。
274例患者随机接受Tibremciclib联合氟维司群（184例）或安慰剂联合氟维司群（90例）治疗。在5.55个月的中位随访期内，Tibremciclib组的INV评估PFS期为11.10个月（95%CI：9.23~12.85个月），而安慰剂组为5.45个月（95%CI：4.21~7.36个月，HR=0.31，95%CI：0.21~0.47，P<0.0001）。IRC评估的PFS期在风险降低方面具有一致的好处（HR=0.31，95%CI：0.19~0.48，P<0.0001）。INV评估的ORR为28.8%对6.7%，DCR为89.1%对76.7%，CBR为46.2%对21.1%。OS数据不成熟，成熟率为7.2%。
Tibremciclib组最常见的≥3级治疗中出现的不良事件（TEAE）是中性粒细胞减少症（13.0%；安慰剂组为4.4%）。Tibremciclib组有3例患者（1.6%）因TEAE而停药，安慰剂组为0例。Tibremciclib组无药物相关死亡，安慰剂组有1例患者（1.1%）。
研究表明，与安慰剂联合氟维司群相比，Tibremciclib与氟维司群联合使用具有显著的PFS期获益，且对于内分泌进展后的HR+/HER2-乳腺癌患者具有良好的安全性。
今日肿瘤编译整理自2024ESMO官网，非本研究最新数据
中山大学肿瘤防治中心王树森教授：本研究聚焦于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者群体。众所周知，乳腺癌在中国乃至全球范围内，均是女性发病率最高的恶性肿瘤，严重威胁着女性的身心健康。在乳腺癌的治疗中，我们特别强调“分型而治”，针对不同亚型实施相应的个体化治疗。HR+/HER2-乳腺癌亚型在所有乳腺癌中占据最高比例，约70%的患者属于此亚型。
针对HR+/HER2-乳腺癌，内分泌治疗是首选的“药物治疗”手段。内分泌治疗在过去的上百年发展当中也在不断取得进步，从最初的卵巢切除到后来的他莫昔芬等口服雌激素受体调节剂，再到90年代问世的芳香化酶抑制剂来曲唑、阿拉曲唑和依西美坦，这些药物显著提升了HR+/HER2-乳腺癌的内分泌治疗效果。目前，我们还有雌激素受体下调剂如氟维司群，以及正在研发中的新型口服SERD类药物。
然而，内分泌治疗面临的最严峻挑战是耐药问题。尽管内分泌治疗能够降低HR+/HER2-早期乳腺癌的复发率并提高治愈率，但几乎所有患者最终都会对内分泌治疗产生耐药，限制了其疗效。因此，如何克服耐药性，进一步延长或提高内分泌治疗的疗效，一直是HR+/HER2-乳腺癌治疗研究的热点。
近十年来，这一领域取得了一系列进步，特别是CDK4/6抑制剂的出现。2015年，首款CDK4/6抑制剂获批用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗，大幅提升了治疗效果，有效率接近60%，一线治疗中约为55%，无进展生存期（PFS）可超过两年。近年来，多款CDK4/6抑制剂相继获批用于此类乳腺癌的治疗。
本研究旨在探讨一款新型、高选择性的口服CDK4/6抑制剂Tibremciclib (BPI-16350) 在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的应用，特别是对于那些对内分泌治疗耐药的患者。研究的主要终点是无进展生存期。结果显示，与对照组相比，Tibremciclib联合氟维斯群治疗能够显著改善无进展生存期，对照组中位无进展生存期为5.5个月，而研究组达到了11.1个月，风险比（HR）为0.31，降低了近70%的疾病进展风险，显著延长了无进展生存期。
目前已有多种CDK4/6抑制剂获得批准，用于治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌，无论是一线治疗还是后续治疗。这些不同的CDK4/6抑制剂在疗效上虽相似，但它们的毒副作用谱存在差异，有的可能导致较为严重的骨髓抑制，而有的则可能引起较重的腹泻。
本研究中的Tibremciclib再次验证了CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中的价值。此外，本研究也揭示了Tibremciclib的毒副作用谱。根据Ⅲ期研究结果，Tibremciclib的骨髓抑制作用并不显著，尽管腹泻的发生率较高，但严重腹泻（三级以上）的发生率并不高。因此，这项研究支持Tibremciclib作为一种新型的CDK4/6抑制剂，可能成为HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中一个重要的补充和选择，从而有助于根据患者的具体情况和耐受性，制定更为个性化的治疗方案。
中山大学肿瘤防治中心乳腺癌单病种首席专家
教授、主任医师、博士生导师
国家肿瘤质控中心乳腺癌质控专业委员会委员
中国乳腺癌筛查与早诊早治指南专家委员会委员
国家卫生健康委乳腺癌合理用药指南专家委员会委员
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省南方肿瘤临床研究协会乳腺癌专委会副主委委员
广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员
每一项临床研究都倾注着研究团队的心血结晶。学习过后，您是否有所收获？或有疑问想与主创团队分享？请在评论区留言，期待与您交流！
中国医学论坛报 桂晶晶整理
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