病例提供者 | 中国医学科学院肿瘤医院 张雯

一般资料：患者男性，65岁。

主诉：间断右下腹部不适2个月。

现病史：患者2个月前出现间断右下腹不适，前来我院就诊。

既往史/家族史：无特殊。

影像：2018-03我院增强CT提示升结肠癌，侵犯外膜，升结肠系膜、腹腔、腹膜后多发淋巴结转移；肝脏MRI提示肝内未见转移；颈部超声提示左下颈、颈后区淋巴结肿大，倾向转移。

病理：肠镜示（升结肠）腺癌，中分化。免疫组化：pMMR，HER2（-）；基因检测（肠癌panel）：KRAS突变。

肿瘤标志物：CEA 139.6 ng/ml，CA19-9 1293 U/ml。

诊断分期：1. 升结肠腺癌，pT4aNxM1a，IVA期；2. 颈部淋巴结转移？

第一阶段：一线化疗（2018-03至2018-09）

予以患者“伊立替康260 mg，ivgtt，d1，q2w + 奥沙利铂150 mg，ivgtt，d1，q2w + 5-氟尿嘧啶4250 mg，civ46h，d1，q2w”治疗，共用药9周期，最佳疗效SD，不良反应为Ⅰ°胃肠道反应、Ⅱ°乏力、Ⅱ°肝功能损伤。

第二阶段：手术治疗（2018-10-29）

患者于2018-10-29 我院行开腹根治性右半结肠根治术，术后病理提示回盲部浸润性溃疡型黏液腺癌，可见脉管瘤栓及神经侵犯；细胞轻度退变，Dworak TRG 1°，肿瘤侵达浆膜，未累及网膜；切缘净；淋巴结转移 4/32（肠系膜上静脉旁淋巴结，回结肠血管根部淋巴结见转移）；ypT4aN2。

术后1月复查胸腹部CT提示：左下颈、左侧锁骨上多发淋巴结，同前相仿；腹腔肠系膜内及腹膜后多发淋巴结，大者短径1.3 cm，倾向转移，考虑疾病进展，疗效评价为PD。

第三阶段：二线化疗（2018-11至2019-04）

予以患者“伊立替康260 mg，ivgtt，d1，q2w + 卡培他滨1500 mg，po，d1-10，bid + 贝伐珠单抗300 mg，d1，q2w”治疗，共用药9周期，最佳疗效SD，不良反应为Ⅰ°腹泻、Ⅰ°乏力、Ⅰ°肝功能损伤。之后患者返回当地休息，患者应用“卡培他滨+贝伐珠单抗” 治疗至2020-08。

2020-11-04，我院腹盆部增强CT复查：肠系膜、腹膜后、膈角后多发转移淋巴结，较前增大、增多，考虑肿瘤进展，疗效评价为PD。

随访中CA1 9-9变化

第四阶段：呋喹替尼+信迪利单抗三线治疗（2020-11至今）

2020年11月6日起，经患者充分知情同意并签署知情同意书后，入组一项“迪利单抗联合呋喹替尼用于标准治疗失败的MSS或MSI-L型转移性结直肠癌的II期临床研究（NCT04695470）”，经下一代测序（NGS）检测后明确为POLE 突变，bTMB 177.85 mut/Mb，予患者“信迪利单抗200 mg，ivgtt，d1 + 呋喹替尼5 mg，po，d1-14，q3w”治疗，截至发稿时共用药4个周期，疗效评价达到PR，暂无不良反应发生。

影像学资料对比（左：治疗前，右：治疗后）

患者为晚期升结肠癌，来诊后先后行一线化疗和开腹手术治疗，术后1个月发现腹部多发淋巴结转移，二线予以XELIRI联合贝伐珠单抗后疾病再度进展，三线入组一项迪利单抗联合呋喹替尼的II期临床研究，本研究中心亦参与其中，患者经联合治疗后疗效达到PR，且安全性良好，至今仍在持续获益。

随着治疗线数的增加，mCRC患者的死亡风险亦逐渐下降，总生存期（OS）也随之延长。因此对于mCRC患者而言，应接受尽可能多的治疗线数，降低死亡风险，延长预后生存。

血管内皮生长因子（VEGF）诱导血管异常形成是CRC的重要致病机制之一，研究证实持续抗血管治疗可持续抑制肿瘤生长，而停止或中断抗血管治疗可加速肿瘤进展。因此，抗血管生成在mCRC的治疗中非常必要，《2020 CSCO指南》也将抗血管生成药物作为晚期CRC三线治疗的最高级别推荐。随着亚洲Ⅲ期临床研究CONCUR研究的成功，晚期CRC治疗正式步入靶向治疗的时代。此后呋喹替尼Ⅲ期FRESCO临床研究在设计上进一步增加了既往接受过抗血管生成治疗的患者，且证实了无论前线是否接受过抗血管生成治疗，患者的OS都得到了显著延长，且降低死亡风险的获益基本一致，为晚期CRC患者又提供了全新的治疗选择。

呋喹替尼可以高选择性地抑制VEGFR 1/2/3靶点，并在《2020中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌指南》中以最高等级的1A类证据，最大力度的I级推荐作为三线治疗的标准方案，其疗效得到FRESCO等诸多研究验证，且对CEA水平非常敏感，在早期治疗时就会出现CEA的明显降低，并且这类患者也获得了更好的生存预后。呋喹替尼是目前结直肠癌三线治疗的优选方案之一，且亚组分析提示无论患者KRAS突变状态均一致获益，在联合用药方案的探索中也彰显出广阔的应用前景。

本期病例为肠癌三线及后线治疗，可以看出患者获得了较长的生存，尤其值得一提的是信迪利单抗和呋喹替尼联合治疗方案，这是继REGONIVO研究之后又一新的VEGFR抑制剂和PD-1单抗的联合方案探索。与以往不同的是，这个方案采用的是“双国产药物”的组合，是根植于我国人群的研究，纳入的52例患者均为MSS型，初步结果显示联合方案后线治疗晚期肠癌ORR率达到15.38% (8/52) ，DCR率高达57.69% (30/52) ^[1]，也令我们期待其未来的研究数据。

参考文献

[1] MM Gou, et al. 2020 ASCO Poster 4028.