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近日，上海市第一人民医院消化科陆伦根教授团队在消化病学权威杂志Hepatology（IF=15.8）在线发表题为“Biliary YB-1/GLI2 axis facilitates ductular reaction and promotes hepatic stellate cell activation via SPP1/Integrin αvβ1 signaling during liver fibrogenesis”的研究论文。该研究揭示了胆管反应细胞与肝星状细胞发生细胞间交互并促进肝纤维化进展的新机制，为肝纤维化的防治提供了新的理论依据。
肝纤维化是肝脏对各种慢性损伤因素作出的可逆性的修复反应，反映了肝脏修复与疤痕形成之间的动态平衡。肝星状细胞（hepatic stellate cell, HSC）作为肝纤维化过程中最主要的胶原纤维来源，其活化、增殖和分泌细胞外基质是纤维化发生、发展的中心环节，而HSC的生物学行为受多种细胞的调控。研究表明，胆管反应细胞（ductular reactive cell, DRC）作为慢性肝损伤时肝脏修复的重要参与者，其活化增殖与肝纤维化的发生和发展关系密切。
课题组经前期研究发现，在慢性乙型肝炎和非酒精性脂肪性肝炎患者汇管区可见大量DRC增殖和胆管反应（ductular reaction, DR），并在其周围有大量HSC增殖和细胞外基质沉积，表明DRC过度增殖和胆管反应可能加重肝脏炎症、促进HSC活化和纤维化。
此次研究表明，Y-box结合蛋白1（YB-1）在慢性肝病患者和肝损伤模型小鼠DRC中高表达。特异性敲除YB-1能抑制肝损伤模型小鼠胆管反应、肝脏炎症和肝纤维化。分子生物学实验表明，YB-1能转录调控GLI2表达并促进DRC增殖。液相色谱-质谱结合生物信息学分析鉴定出骨桥蛋白（SPP1）是YB-1/GLI2介导胆管反应参与HSC活化的关键分子。而SPP1在受损的人类肝脏中高表达，并可与整合素受体结合。而进一步研究表明，特异性敲除YB-1抑制DRC分泌SPP1以及与整合素αvβ1受体的共定位，而阻断HSC中的整合素αvβ1受体可抑制由DRC分泌的SPP1介导的HSC活化。综上，YB-1/GLI2轴可促进DRC增殖和分泌SPP1，从而通过整合素αvβ1受体促进HSC活化和肝纤维化。这预示着，YB-1/GLI2/SPP1信号通路可能成为治疗肝纤维化的潜在靶点，为今后肝纤维化的防治提供了可能性。
本文通讯作者为上海市第一人民医院消化科李飞、陆伦根以及疑难疾病精准研究中心范广建。共同第一作者为上海市第一人民医院消化科郭悦承、张清清和复旦大学附属华东医院李兵航。
据悉，该研究是陆伦根教授团队深耕肝纤维化防治临床和基础研究的进一步延续。该项目获国家自然科学基金、上海市科委等项目的支持。
通讯员：消化科 李飞
上海市第一人民医院供稿
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