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作者：广东省人民医院心内科 陈鲁原
血压控制仍然是一个巨大的挑战。据估计，全世界有14亿人患有高血压，但只有14%的人的血压得到了控制。血压控制存在多个障碍，主要涉及社会、医疗体系、医生和患者。
在大多数患者需要药物联合治疗的情况下，给药方案日趋复杂，患者的依从性成为主要问题。遗憾的是初始的单药疗法仍然是全球使用最多的降压策略，这使得血压控制率很不理想，通常是由于医生的治疗惯性（即不愿意调整降压方案）的使然。显而易见，推广简单易行、成本效益高的治疗方案势在必行。
四分之一剂量四联疗法的概念
药物剂量反应曲线对单个药物的研究表明，一些药物在低剂量时可以获得大多数益处，并可避免大多数副作用。2007年Mahmud等最先提出四分之一剂量四联疗法的概念。“quadpill”的概念是描述将1/4剂量的四种药物制成单片复方制剂用于治疗高血压。
虽曾有过1/4剂量的四药联合治疗可大幅降低血压的临床研究，但这些都是小规模的临床试验，疗效评估不够精确，没有提供关于耐受性或长期疗效维持的数据。2017年，42项降压随机对照试验的系统回顾性分析表明，与安慰剂对照，使用单药1/4剂量可降低血压5/2 毫米汞柱，双四分之一剂量与单药标准剂量治疗效果相似，但不良反应要少得多。
2018年ACC年会上曾公布过TRIUMPH研究。该入选了700名斯里兰卡的1级高血压患者，比较小剂量（非1/4剂量）三联降压复方药Triple Pill（替米沙坦20 mg，氨氯地平2.5 mg，氯噻酮12.5 mg）与常规治疗用于初始降压的疗效和安全性。12周后，三联片组的血压达标率为70%，而常规治疗组为55%。但是TRIUMPH研究为非盲法研究、随访时间不够长而存在局限性。
首个1/4剂量四联SPC降压治疗的
随机双盲试验
2021年8月29日下午，在2021 ESC年会的高血压专场，公布了QUARTET （Quadruple UltrA-low-dose tReaTment for hypErTension）试验的结果，并于当天在《Lancet》杂志线上发布。QUARTET为随机、双盲、对照试验，旨在检验一种简单易行的高血压管理策略。该研究使用的quadpill是由厄贝沙坦37.5 mg，氨氯地平1.25 mg，吲达帕胺0.625 mg和比索洛尔2.5 mg所组成。
300名受试者随机分配到给予quadpill治疗的干预组，291名受试者被分配到外观相同的单药标准剂量（厄贝沙坦150 mg）组。基线平均无人值守诊室血压为141 /85 mmHg。在两组中，如果血压在6 周时>140/90 mmHg，将提供开放标签氨氯地平5 mg的加强治疗。有一个可选的12个月延长阶段，以评估长期疗效和耐受性。71%的患者接受了延长的随访。对于12周后继续研究的参与者，向其全科医生提供了关于额外治疗的最大推荐剂量的建议。
该研究采用诊室无人值守的自动血压测量方法。每位参与者还进行了24小时动态血压监测（ABPM）。睡眠和醒来时间是个性化的，以尽量减少对参与者日常生活的干扰。
12周时quadpill干预组的平均血压为120 /71 mmHg，对照组为127/79 mmHg。quadpill干预组的血压控制率为76%，高于对照组的58%（p < 0.0001) 。quadpill干预组患者达到严格控制血压水平（120/80 mmHg）的比例高于对照组 (46% vs 26%) 。随访12个月时，quadpill干预组的平均血压为121 /71mmHg，对照组为128/76 mmHg。quadpill干预组24小时平均收缩压较对照组进一步降低6 mmHg。干预组的血压控制率（81%）高于对照组（62%）。
在12周随访期间，quadpill干预组发生严重不良事件有7例（3%），对照组中3例（1%）。两组与不良事件相关的治疗退出率没有差异（4.0%对2.4%）。quadpill干预组中有17人（6.0%）的收缩压低于100 mmHg，而对照组中有7人（2.5%）；干预组中有35名（12.4%）患者的心率低于50次/min，对照组中有1名（0.4%）（均p<0.01），而报告头晕的人数干预组比对照组多（31.0% Vs 25.4%）。
QUARTET试验的意义
尽管初始单药治疗组剂量增加的滴定率一直较高，12周时服用额外降压药的比例也明显高于quadpill干预组（40% vs 15%），但12个月随访期间的血压水平始终高于干预组。
QUARTET试验是第一个证明在高血压患者的早期治疗中，1/4剂量的四药组合的SPC比初始使用单药治疗更有效的随机双盲试验。
经QUARTET试验验证的1/4剂量的四药联合的SPC管理策略，将有助于解决高血压控制面临的多种障碍，包括治疗惰性和医患双方对药物不良事件的担忧。对于绝大多数患者来说，使用quadpill可以快速、安全地实现持续的血压控制。这项研究支持临床医生、患者和药物制造商更加关注SPC的应用和研发。应更新现阶段的高血压临床实践指南，添加使用超低剂量药物联合的SPC作为高血压患者初始或早期治疗的有效性和安全性证据；也将进一步增强现有指南建议中起始或早期使用PC的地位。
如果长期维持一种额外降低7 mmHg收缩压的策略，预计将使缺血性心脏病的风险额外降低11%，卒中和心力衰竭的风险额外降低18% 。SPRINT试验在改变全球降压策略方面具有高度的影响力。QUARTET和SPRINT比较，血压下降的效果是相似的，平均基线血压水平也是相似的。但QUARTET主要是通过一个步骤实现血压降低，
而SPRINT人群在开始时使用了更多的药物。
全球大多数高血压患者都居住在低、中等收入的国家和地区，其中只有不到三分之一的人接受了治疗，在接受治疗的人中又只有大约30%的人实现了血压控制。如果起始治疗就采用超低剂量联合的SPC，就有可能显著改善这部分人群的血压控制。相信这一治疗策略能够克服可适用性、可负担性的挑战以及与卫生系统相关的其他因素的制约。
QUARTET的局限性
因为受到COVID-19大流行的影响，这项试验纳入的人群未达到预先设计的规模。样本量限制了统计分析的精确度，特别是一些次要结果的比较和亚组分析。虽然大家清楚治疗高血压的获益主要在于降压本身，本项研究的延长随访也提供了该方法的持续性疗效和12个月耐受性的数据，但并没有提供1/4剂量四药联合疗法的长期治疗对心血管结果的数据。
研究者对四分之一剂量的定义是基于标准剂量的定义，该定义来源于已出版的处方，但使用的剂量存在地域差异，标准剂量并不总是最常用的剂量。
还有一个局限性是，参与试验的临床医生的治疗惰性比率比通常观察到的要高很多，例如对照组中，在随访第6周时诊室血压未得到控制的患者中，仍有接近一半的人在第12周时仍坚持单药治疗，这使quadpill的好处可能被低估。
来源：鲁原心论坛
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