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成果名称：高选择性JAK1抑制剂戈利昔替尼（golidocitinib）在复发或难治的外周T细胞淋巴瘤中的Ⅰ期剂量递增和扩展研究及Ⅱ期单臂研究
发表期刊：A部分成果发表于《肿瘤学年鉴》[Annals of Oncology,IF（2022）： 50.5]；B部分成果发表于《柳叶刀·肿瘤学》[Lancet Oncology,IF（2022）：51.1]
末位通讯：朱军
第一作者：宋玉琴
主要作者单位：北京大学肿瘤医院
复发难治外周T细胞淋巴瘤（R/R PTCL）预后极差，存在未满足临床需求。JAK/STAT通路在多种血液系统恶性肿瘤发生发展中具有重要作用。新一代JAK1高选择性抑制剂戈利昔替尼（golidocitinib）在R/R PTCL表现出良好的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤疗效，无论从缓解率还是生存数据上都优于现有治疗药物，有望改善R/R PTCL患者的不良预后，为患者带来新的治疗希望。
相关临床研究的A、B部分成果分别发表于Annals of Oncology和Lancet Oncology。
外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一种异质性强、侵袭性高的非霍奇金淋巴瘤（NHL），我国 PTCL的发病率显著高于欧美国家，约占 NHL的25%。PTCL具有亚型多、易复发和预后差等特点，初治失败后的复发难治PTCL（r/r PTCL）预后极差，3年总体生存率仅为21%～28%，目前临床尚缺乏有效治疗方法。JAK/STAT 信号通路在包括T细胞淋巴瘤在内的多种血液系统恶性肿瘤的发生发展中具有重要作用。戈利昔替尼（golidocitinib）作为新一代、强效且高选择性JAK1 抑制剂，通过靶向JAK/STAT通路能有效抑制肿瘤细胞生长与增殖。
JACKPOT8是一项I/Ⅱ期临床研究，旨在评估戈利昔替尼用于治疗R/R PTCL的安全性、耐受性、药代动力学特性和抗肿瘤疗效。本研究分为两部分：A部分为剂量递增队列以及选定剂量以后的延伸队列，B部分为一项Ⅱ期单臂关键性研究。
JACKPOT8 A部分的疗效及安全性数据:
2019年9月9日至2022年6月17日，共有51名复发难治性PTCL患者入组了接受戈利昔替尼每日一次治疗（剂量：150或250 mg）。患者既往接受过的治疗中位数为2次（范围：1-8次）。在150 mg和250 mg剂量中均观察到肿瘤缓解，所有受试者的总有效率（ORR）为39.2%，CR率为21.6%。在中位随访时间为14.7个月时，中位缓解时间为8.0个月。在中位随访时间为15.9个月时，中位无进展生存时间（PFS）为3.3个月。
患者对于两种剂量的戈利昔替尼均可耐受，但250 mg剂量组中的严重不良事件发生率较高，临床上需要剂量调整。总体人群中最常见的 ≥ 3级药物相关不良事件包括中性粒细胞减少（27.5%）和血小板减少（11.8%）。基于以上数据，150 mg被确定为Ⅱ期推荐剂量。
作为一种口服药物，戈利昔替尼还显示出良好的药代动力学特性，药代动力学（PK）个体间差异小，有利于剂量的预测以达到良好的安全、获益平衡。
该研究表明，戈利昔替尼治疗复发难治性PTCL患者具有良好的安全性和耐受性，且疗效显著。
JACKPOT8 B部分的疗效及安全性数据:
截至2022年10月12日，JACKPOT8研究的B部分先后在全球范围入组了104例患者，此次研究分析数据显示，戈利昔替尼单药治疗r/r PTCL相较现有疗法呈现出显著且持久的抗肿瘤疗效，安全且耐受性良好，破局r/r PTCL治疗的突破性优势显现。
经独立影像评估委员会（IRC）评估，70%的患者病灶不同程度缩小，客观缓解率（ORR）达44.3%，完全缓解（CR）率达23.9%，两者均高于现有治疗方案近 2倍，且在多种PTCL常见亚型中均观察到肿瘤缓解。经IRC评估的中位DoR长达20.7个月，超越现有疗法（DoR均在12个月以下），为患者带来更为持久的临床获益。截至2023年8月31日，中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，中位生存期（OS）达19.4个月且尚未成熟。
外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一种异质性强、侵袭性高的非霍奇金淋巴瘤（NHL），约占全球NHL的7%~10%。我国 PTCL的发病率显著高于欧美国家，约占NHL的25%。目前PTCL的一线治疗方案仍以蒽环类药物为基础的CHOP或CHOP样化疗方案为主，但一线治疗后缓解的患者仍存在极高复发风险。
复发难治PTCL（R/R PTCL）预后极差，临床可及药物有限，多年国内外均无常规批准的标准治疗，提示对该疾病的治疗存在极大挑战。传统的化疗挽救治疗R/R PTCL疗效明显不佳，中位总生存期仅有数个月。尽管近些年针对R/R PTCL的靶向药物和免疫治疗等新手段不断涌现，但客观缓解率仍不尽如人意，均不到30%。
因此，对于R/R PTCL患者而言，亟需更为有效的治疗方法。JAK/STAT 信号通路在包括T细胞淋巴瘤在内的多种血液系统恶性肿瘤的发生发展中具有重要作用。
戈利昔替尼（golidocitinib）作为新一代、强效且高选择性JAK1 抑制剂，通过靶向JAK/STAT通路能有效抑制肿瘤细胞生长与增殖。
JACKPOT8的A部分研究中，前线治疗史大多数较为复杂，但戈利昔替尼治疗R/R PTCL患者的总有效率（ORR）仍能达到39.2%，CR率为21.6%，中位持续缓解时间为8.0个月，与普拉曲沙和Belinostat等已获得加速批准的药物相比，显示出了更好的抗肿瘤疗效趋势。患者对于150 mg和250 mg剂量下的戈利昔替尼均可耐受、治疗相关不良事件大多可恢复或临床可管理，表明其在治疗 R/R PTCL 患者时具有可接受的安全性，验证了戈利昔替尼作为高选择性JAK1抑制剂的安全性优势。且戈利昔替尼药代动力学（PK）个体间差异小，有利于剂量的预测以达到良好的安全、获益平衡。
JACKPOT8研究的B部分全球范围入组了超过100例R/R PTCL例患者，研究结果显示：在可评估的88例患者中，客观缓解率为44.3%，23.9%的患者达CR，且在不同亚型中均观察到一致的高客观缓解率。中位DoR长达20.7个月，中位PFS期5.6个月，中位OS期达19.4个月。从目前的研究结果来看，戈利昔替尼无论从缓解率还是生存数据上都优于现有治疗药物，有望改善R/R PTCL患者的不良预后，为患者带来新的治疗希望。
综上所述，戈利昔替尼具有强效性、高选择性和良好的药代动力学特性，是治疗由肿瘤免疫细胞驱动的T细胞淋巴瘤的理想口服药物。
北京大学肿瘤医院党委书记、大内科主任、淋巴肿瘤内科主任，主任医师、博士生导师。
中国临床肿瘤学会副理事长及抗淋巴瘤联盟主任委员、中华医学会肿瘤学分会副主任委员、中国人体健康科技促进会会长。
淋巴瘤诊疗领域著名专家，在全国最早开展淋巴瘤专科化诊疗，建成示范性淋巴瘤诊治中心和自体造血干细胞移植中心，累计诊疗患者10万余人次。主持科技部重大专项及863项目、973项目子课题，以通讯作者在Nat Med、Blood、JHO等发表SCI论文近100篇，最高影响因子54.4，牵头开展200余项国际国内肿瘤新药临床试验，直接促成16个创新药物上市，临床试验数据纳入美国NCCN指南5项。获第十三批“北京市有突出贡献的科学、技术、管理人才”表彰。北京大学第十一、十二、十三、十四次党员代表大会代表，获北京大学党务工作者最高荣誉——北京大学优秀党务工作者李大钊奖。
北京大学肿瘤医院副院长，淋巴瘤科副主任，主任医师、教授、博士生导师。专业从事淋巴瘤临床诊治、新药注册研究及转化研究。曾在北京大学医学部进行博士后基础研究工作、在美国进修淋巴瘤临床诊治。拥有中国临床肿瘤学会（CSCO）理事、中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤工作委员会秘书长、北京抗癌协会淋巴血液肿瘤专业委员会主任委员、中国人体健康促进会淋巴瘤专业委员会主任委员、中国免疫学会血液免疫分会常务委员、中国抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会常务委员等多个学术任职。先后承担国家自然科学基金青年基金和面上项目课题5项，科技部重大专项子课题、省级优秀中青年科学家基金及北京市自然基金课题等多项，牵头开展新药临床试验多项，发表高水平SCI论文40余篇，主译学术专著3部。
北京大学肿瘤医院淋巴瘤专业从事淋巴瘤的临床诊断与治疗，以及自体干细胞移植，在淋巴瘤的规范化诊断和治疗方面积累了丰富的经验。其中涵盖了包括教育部长江学者青年项目获得者，北京市科技新星等称号的专职科研人员。团队搭建国内最早、国际领先、规范化临床试验平台，形成自己的临床研究管理体系，拥有专业化、专职化的临床研究团队，牵头/参与开展国内外临床注册研究超过200项，占中国淋巴瘤新药研发的75%以上，2018年CDE公布牵头项目名列全国第一。截至2022年底共计促成了22种抗淋巴瘤新药或新适应证获批，团队牵头编制淋巴瘤专科领域共识与指南22项，参与的临床试验进入NCCN指南5项，部分成果在Nature Medicine、JCO、New Engl J Med等期刊发表。
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