作者：上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科 叶心莹 陈嘉欣 谢静远

摘要：局灶节段性肾小球硬化（FSGS）是一种特定的肾脏组织学损伤模式，其病理学特征为部分肾小球及其部分毛细血管袢发生病变。足细胞的损伤和丢失是FSGS进展的关键机制。遗传性FSGS通常由影响足细胞正常生理功能或肾小球基底膜结构的基因突变引起。这些致病基因主要涉及与肾小球滤过屏障功能密切相关的基因，包括足细胞细胞骨架、离子通道及蛋白质合成等过程。临床表现主要为不同程度蛋白尿、进展性肾功能衰竭，部分患者可能合并血压升高等症状。尽管病因复杂且缺乏有效的治愈方法，但随着致病基因和发病机制研究的不断深入，特别是新治疗靶点的发现为该病的有效治疗带来希望。目前，药物治疗主要集中在免疫抑制和支持治疗，以减缓病情进展，但这些方法往往不能完全阻止疾病恶化。近年来，随着基因组学和分子生物学的进步，新的治疗策略不断涌现，如抑制内质网应激、修复线粒体功能、调节离子通道等新靶点的研究。此外，基因治疗被认为是根本性的治疗途径，研究者正在积极探索通过基因编辑技术纠正致病突变，以期为患者提供更有效的治疗选择。未来，随着科学技术的进步，针对遗传性FSGS的治疗有望取得突破性进展，提供更为精准和个体化的治疗方案。

关键词：遗传性局灶节段性肾小球硬化；基因突变；药物治疗；基因治疗

我国慢性肾脏病（CKD）患病率高达10.8%~11.8%，严重威胁公众健康，造成巨大的社会经济负担。肾单位是肾脏行使其功能的基本单元，而肾小球滤过屏障则是其正常生理作用的重要防线。肾小球滤过屏障由内皮细胞、足细胞及肾小球基底膜（GBM）构成。足细胞损伤会导致肾小球滤过膜的结构异常及功能障碍，是引发蛋白尿、肾小球硬化和肾功能逐步衰退的重要原因，也是肾小球疾病发生和发展的关键环节。足细胞损伤广泛存在于原发性肾小球肾炎、糖尿病肾病、系统性红斑狼疮及Alport综合征（AS）等我国常见的原发性、继发性和遗传性肾脏疾病，是导致我国终末期肾衰的主要因素，严重威胁国人健康。在儿童和年轻成人患者中，足细胞相关分子突变可导致激素耐药型肾病综合征（SRNS），肾活检通常表现为局灶节段性肾小球硬化（FSGS），其特征为足细胞损伤、部分肾小球的节段性硬化，临床主要表现为不同程度的蛋白尿及肾小球滤过功能的下降。

遗传性FSGS特指由特定基因的功能性变异引起的FSGS，这些遗传因素通常影响肾小球的结构或功能，进而导致疾病的发展。其遗传模式包括常染色体隐性、常染色体显性和伴性遗传等。尽管遗传性FSGS在所有FSGS中所占比例不高，但由于其病因明确，研究其病理生理机制对开发更具针对性的治疗方法具有重要意义。目前，遗传性FSGS的治疗仍面临许多挑战，部分原因在于疾病机制的复杂性及治疗手段的局限性。随着分子生物学和基因组学的快速发展，人们对遗传性FSGS的理解逐渐加深，新的治疗方法和策略正在研究中。对遗传性FSGS的研究为临床医生理解复杂肾病机制提供了重要窗口，并指明了潜在的治疗靶点。本文将结合最新研究证据及笔者团队经验阐述遗传性FSGS的最新治疗进展，以期为临床医生和研究人员提供前沿的研究成果和治疗方向。

遗传性FSGS由与肾小球结构或功能相关的基因突变引发，目前在FSGS患者中已定位出超过30个致病基因。这些基因通常编码对维持肾小球滤过屏障完整性和足细胞正常功能至关重要的蛋白质。相关蛋白的编码基因，如裂孔膜结构分子（如NPHS1、NPHS2等）、足细胞骨架蛋白（如ACTN4、INF2等）、离子通道蛋白（如TRPC5、TRPC6等）、转录因子（如WT1、PAX2等）、线粒体功能蛋白（如ADCK4、COQ2、COQ6等）以及肾小球基底膜蛋白（如LAMB2、COL4A3、COL4A4、COL4A5等），编码这些蛋白的基因发生突变会直接影响肾小球的结构和功能，进而导致疾病发生和发展（表1）。

COL4A3/4/5是我国遗传性FSGS中最常见的致病基因，其中COL4A3基因突变占我国家族性FSGS的比例高达12.5%，基于大组数据的研究更是发现COL4A3/4变异在正常人群中的频率高达1/106。以上研究结果显示FSGS仅为一种肾组织形态学改变，其病因具有很大异质性。根据Alport综合征协作组的建议，将Ⅳ型胶原蛋白（Collagen Ⅳ）α3、α4和α5链的编码基因（COL4A3、COL4A4和COL4A5）突变引起的肾脏损害为主要表现的疾病统一称为Alport综合征（AS），又称“眼耳肾综合征”，临床表现为血尿、蛋白尿及进行性肾功能损害，部分患者还伴有神经性耳聋和眼部病变等肾外症状。电镜检查结果显示，足突融合与脱落，基底膜呈弥漫性厚薄不均，部分患者最终进展为终末期肾病（ESRD）。

遗传性FSGS的临床表现与非遗传性FSGS相似，但其发病年龄通常较早，根据遗传方式不同，常有家族病史。遗传性FSGS常见于婴幼儿，据报道，高达60%的激素耐药型肾病综合征患儿患有遗传性FSGS。然而，一部分遗传性FSGS表现为成人迟发起病。通过大型Panel基因测序或全外显子测序，可以在多达30%的成年FSGS患者中检测出致病性突变。多数持续性中重度蛋白尿的成年患者最终将以不同速度进展至肾功能衰竭。

遗传性FSGS的治疗目的为延缓疾病进程并改善预后。全球肾脏病预后组织（KDIGO）治疗FSGS的实践指南建议对所有持续性蛋白尿患者实施支持性治疗，包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻断、最佳血压控制和限制食盐摄入。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂已成为一种理想的支持性药物，与RAAS抑制剂联用，适用于合并糖尿病和不合并糖尿病的CKD患者。DAPA-CKD研究中的事后分析结果显示，达格列净对肾小球肾炎患者的肾小球滤过率下降具有保护作用，但在FSGS亚组分析中，肾功能保护的效果并未达到统计学意义。未来的研究需进一步探讨SGLT2抑制剂在遗传性FSGS中的潜在益处。非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（如非奈利酮）具有抗炎和抗纤维化的特性，也是一种可能的支持治疗选择。

根据KDIGO指南，原发性FSGS患者（临床表现为肾病综合征，同时电镜下足细胞足突弥漫融合）应首选足量糖皮质激素治疗。成人FSGS的初始治疗推荐使用泼尼松，起始剂量为1.0 mg/（kg·d），若足量激素4个月尿蛋白无缓解则被视为激素耐药。完全缓解通常预示良好的长期预后，患者不易进展为肾衰竭，而未接受治疗或治疗无效的患者则有较高的肾衰风险。

对于糖皮质激素无效或禁忌使用的患者，钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）可作为替代治疗。近年来，免疫抑制剂治疗（如吗替麦考酚酯、促肾上腺皮质激素或利妥昔单抗）获得了一定成功，但疗效尚存争议。对于糖皮质激素及其他免疫抑制剂治疗无效的患者，体外疗法如血浆置换、免疫吸附和低密度脂蛋白分离可作为辅助治疗。在糖皮质激素和CNI耐药的FSGS患者中，新型治疗方法如单克隆抗体（利妥昔单抗、阿达木单抗、阿巴西普）、促肾上腺皮质激素（ACTH）和血浆置换可以考虑使用。

近年来，内皮素-1和内皮素受体作为FSGS的非特异性治疗靶点备受关注。内皮素-1对肾小球具有多种致病作用，包括血管收缩、介导肾小球内高血压，以及促进炎症和纤维化。此外，血管紧张素Ⅱ与内皮素-1可协同作用，促进足细胞凋亡及肌动蛋白细胞骨架的重组。在一项针对FSGS患者的2期随机双盲活性对照研究中，斯帕生坦（Sparsentan，一种内皮素A型和血管紧张素Ⅱ型受体的双重拮抗剂）组在8周内蛋白尿较基线降低了45%，而厄贝沙坦对照组仅降低了19%（P=0.006）。此外，Sparsentan的3期临床研究（DUPLEX研究）结果显示，Sparsentan较厄贝沙坦可以更为有效降低FSGS患者的尿蛋白，但其对肾功能减退的保护作用与厄贝沙坦比较差异无统计学意义。阿曲生坦是一种内皮素A型受体拮抗剂，无血管紧张素Ⅱ型受体抑制特性，目前正在针对IgA肾病、AS及糖尿病肾病以外的FSGS患者开展一项2期开放标签篮式研究（NCT04573920）。因此，内皮素-1及其受体抑制剂可能成为除RAAS阻断剂之外新的足细胞保护药物。

FSGS的遗传机制存在显著的异质性，不同基因引发的FSGS在发病机制上存在明显差异，因此治疗方案也需针对性调整。大多数病例对糖皮质激素治疗耐药，建议对激素抵抗的儿童或成人患者进行基因检测，同时也应对具有肾脏病家族史和综合征特征表现（如眼耳肾综合征、指甲髌骨综合征等）的患者进行基因检测，以明确致病基因或变异，并实现针对特定遗传变异的个性化治疗。

内质网应激（ERS）　足细胞是合成并分泌基底膜COL4α3/4/5三聚体的主要来源，COL4A3/4/5基因突变导致COL4α3/4/5形成缺陷，造成GBM分层病变和进行性肾衰竭。近期研究表明，COL4A3突变导致蛋白错误折叠，激活ERS，直接损害足细胞。另外，NPHS1、NPHS2、LAMB2，ACTN4、APOL1等基因变异均可引起足细胞ERS。据报道，化学伴侣TUDCA可增强蛋白质折叠并改善多种疾病（如糖尿病和肥胖）导致的ERS。TUDCA作为ERS抑制剂，能够改善突变型COL4α3链的分泌，缓解足细胞凋亡和炎症功能障碍，因此可能是COL4A3及其他足细胞基因变异导致FSGS的有效候选药物。

线粒体功能障碍　线粒体功能对肾小球滤过屏障的维持至关重要。辅酶Q10（CoQ10）是线粒体内膜的组成部分，参与氧化磷酸化的电子传递、保护机体免受氧化应激以及激活代谢途径。相关基因突变（如COQ2、COQ6和ADCK4）与儿童期FSGS和SRNS发病相关。在一项研究中，对534例儿童SRNS患者进行ADCK4筛查，结果显示ADCK4相关变异占1.9%。临床研究结果显示，对于ADCK4变异所致FSGS的患者，口服辅酶Q10可有效缓解蛋白尿。

TRPC通道　TRPC5/6编码的离子通道蛋白参与细胞信号传递，是足细胞中AngiotensinⅡ信号传导和钙动力学的关键分子，其基因突变可能导致钙离子通道功能亢进，钙离子内流增加，影响足细胞功能，从而诱发FSGS。另外，TRPC6在非遗传性肾小球疾病（包括FSGS、MCD等）中也存在表达升高的现象。因此，TRPC6抑制已成为FSGS的潜在治疗策略。临床前实验表明，TRPC6 siRNA可阻止AngiotensinⅡ诱导的小鼠足细胞凋亡并增加自噬；另外，TRPC6抑制剂可改善TRPC6突变或表达升高相关的FSGS。BI764198是一种新型、选择性的口服TRPC6抑制剂，目前正在成人FSGS患者中进行2期临床试验（NCT05213624）。

APOL1　APOL1有两个高危等位基因（G1和G2），其携带有明显的人种差异，常见于非裔美国人，尚未在汉族人群中报道。研究结果显示，携带APOL1 G1或G2的患者为APOL1高危基因型。APOL1 G1和G2蛋白跨膜阳离子通道功能异常亢进是APOL1变异携带者足细胞损伤的基础。inaxaplin可靶向作用于G1和G2并抑制其功能，有望用于APOL1相关肾病的治疗。2023年，inaxaplin的一项开放标签、单臂、2期临床试验结果显示，在13周治疗期间，13例有高危APOL1基因型（同时携带G1和G2）且肾活检证实为FSGS病变的患者中，12例患者蛋白尿平均减少48%。一项正在进行中的Ⅱ~Ⅲ期随机对照试验将验证inaxaplin对APOL1相关肾病的疗效及安全性（NCT05312879）。尽管在中国人群中尚未报道过APOL1 G1或G2，该新药对于其他非APOL1相关肾病是否具有治疗效果，值得进一步研究。

基因治疗是一种通过使用遗传物质，包括如DNA或RNA，直接进行原位基因修复或替代致病基因表达以纠正或弥补基因缺陷从而改善或恢复细胞功能的新兴治疗方法，为遗传性FSGS提供了一种根本的解决方案。编码podocin的NPHS2基因致病性变异可导致儿童激素耐药型肾病综合征，目前尚无有效的针对性治疗方法。Ding等基于腺相关病毒（AAV）2/9血清型在体内转导人足细胞的高效性开发了一种基于AAV 2/9的基因治疗方法，团队在NPHS2基因诱导敲除的小鼠疾病模型中通过尾静脉注射包含小鼠podocin基因的AAV 2/9进行测试，经治疗后发现小鼠的尿蛋白水平降低、肾脏病理损伤减轻，为单基因遗传性肾病综合征患者的基因治疗策略提供了概念验证。肾脏疾病的基因治疗仍处于起步阶段，主要挑战在于如何将治疗性基因片段有效地递送至肾脏靶细胞。尽管存在挑战，研究人员仍在积极探索各种动物模型、载体和递送方法，以推进该领域的发展。

随着基因检测在临床中的广泛应用，越来越多的患者诊断为遗传性FSGS。遗传性FSGS的临床表现及预后异质性很大，需要通过深入的遗传学和临床研究来完善其诊断和治疗策略。目前，治疗遗传性FSGS面临的主要挑战包括：

参考文献（略）

来源：中国实用内科杂志