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成果名称：克隆进化解析揭示高MSI2水平促进T细胞急性淋巴细胞白血病的化疗耐药
发表期刊：《血液》[Blood，IF（2022）：20.3]
通讯作者：竺晓凡、张英驰、章婧嫽
第一作者：章婧嫽、段永娟、武鹏、常燕霞
主要作者单位：中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）
此研究利用单细胞多组学技术解析了儿童T-ALL的白血病克隆演化模式，揭示了克隆演化过程中RNA结合蛋白MSI2通过调控癌基因MYC表达诱导化疗耐药的分子机制。
急性T细胞淋巴细胞白血病（T-ALL）是一类侵袭性儿童血液系统恶性肿瘤。因其独特的生物遗传学特征和复杂的分子学发病机制，T-ALL治疗靶点少，相比儿童急性B细胞淋巴细胞白血病总体疗效较差，复发T-ALL的耐药机制挖掘仍是领域内研究的重点和难点。
这项研究利用单细胞多组学技术解析了儿童T-ALL的白血病克隆演化模式，揭示了克隆演化过程中RNA结合蛋白MSI2通过调控癌基因MYC表达诱导化疗耐药的分子机制。
该研究完成了5对初诊-复发（Dx-Rel）配对的T-ALL患儿CD7+骨髓单个核细胞单细胞转录组及T细胞抗原受体测序，结合单细胞基因靶向测序验证，揭示复发T-ALL白血病存在2种类型的克隆演化模式：即主克隆发生改变的克隆“更替（Shift）”和同一主克隆持续存在但转录特征改变的克隆“漂移（Drift）”。
通过解析复发白血病主克隆特征并结合分子学实验，该研究发现并证实了MSI2通过转录后调控稳定MYC mRNA及蛋白水平表达。进一步队列研究发现，MSI2高表达与化疗耐药及化疗后偏高水平的微小残留病密切相关。推测化疗过程中MSI2不断上调，会进一步提高包括MYC在内的癌基因蛋白水平表达，导致白血病细胞抗凋亡机制激活和化疗耐药，进而引起白血病化疗缓解后复发。
体外药理模型和小鼠体内实验表明，MSI2功能抑制剂（Ro 08-2750）与T-ALL诱导及巩固化疗中重要的细胞毒性药物柔红霉素和阿糖胞苷具有显著的协同作用，Ro 08-2750联合化疗药物，能够延缓白血病细胞的体内扩增并显著延长白血病模型小鼠生存时间，该发现为儿童T-ALL靶向治疗联合化疗克服耐药及复发提供了新思路。
主任医师，博士生导师，1994 年毕业于日本北海道大学，获博士学位，1998 年至今任中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）儿童血液病诊疗中心主任。
社会任职：现任中国抗癌协会儿童肿瘤专业委员会候任主委、中国医师协会小儿血液肿瘤专业委员会副主委、中华医学会罕见病分会委员。《中华儿科杂志》《中华血液学杂志》等多部杂志编委。
主要研究方向：从事儿童血液病临床工作20 余年。在儿童白血病、各类儿童先天性及获得性骨髓衰竭性疾病临床与转化医学研究方面贡献卓越。
研究员，北京协和医学院准聘助理教授，国家高层次人才特殊支持计划-⻘年拔尖人才，研究领域为难治性儿童血液病的发病机制与干预策略研究，在儿童白血病耐药复发机制、靶点开发、治疗策略等方面取得了多个原创性成果，作为第一作者和/或通讯作者，在Nature Cell Biology、Blood、Nucleic Acids Research和Signal Transduction and Targeted Therapy等杂志发表多篇高水平研究论文，累计影响因子大于150。主持科技部重点研发计划课题和国家自然科学基金委面上项目等基金多项，获批科研经费超过500万元。现任中国医药生物技术协会临床前评价技术专业委员会常务委员、中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会委员。
医学博士，主治医师，中国医学科学院儿童血液病医院 儿童血液病诊疗中心。国家儿童血液病、恶性肿瘤青年委员会青年委员、中国抗癌协会 血液病转化医学专业委员会专业委员。
科研方向：儿童白血病及骨髓衰竭相关基础及临床转化研究。承担国家自然科学基金青年基金1项，面上项目1项，作为（共同）第一作者和/或通讯作者完成儿童再生障碍性贫血免疫机制阐释（J Autoimmun. 2023），遗传性铁粒幼细胞性贫血发病机制及基因编辑治疗探索（Nucleic Acids Res. 2017, Signal Transduct Target Ther. 2021），儿童急性淋巴细胞细胞白血病耐药机制及靶向治疗策略探索（Blood 2018; Nat Cell Biol. 2022; Blood 2024, Cancer Cell, 2024），儿童幼年型粒单核细胞白血病机制研究（Cell Signal., 2018）等工作。
中国医学科学院血液病医院儿童血液病诊疗中心是全国最大的儿童血液病专科诊疗中心之一，目前拥有开放床位133张，百级移植仓6个，高级职称医护及研究人员14人，中心已建成各类儿童良恶性血液病队列，儿童血液病病理细胞库总样本量超过4000例，作为儿童血液病联盟牵头单位，牵头开展了多项多中心临床研究。中心实验室聚焦儿童血液病领域的疑难病症，以临床中出现的特殊病例为切入点，开展了多项含金量极高的临床、基础及转化的系列性研究。目前团队承担或参与国家重点研发计划课题、国家自然科学基金委重大项目、面上项目和青年项目等多项基金，在Lancet Oncology，JAMA Oncology，Nature Cell Biology，Nucleic Acids Research，Blood，Nature Genetics等国际顶级杂志上发表多篇高质量论文。
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