2024乳腺癌国际交流大会-乳此视界观-沈阳站，邀请德国慕尼黑大学乳腺中心主任Nadia Harbeck教授、香港中文大学医学院临床肿瘤学教授Winnie Yeo教授与中国的乳腺癌专家就乳腺癌免疫治疗的进展和临床应用进行学术交流，针对热点问题——乳腺癌免疫治疗的最佳时机和时长进行了深入解读和热烈讨论。

早期乳腺癌治疗时机与时长

对于早期乳腺癌，既往临床前研究证实新辅助免疫治疗较辅助治疗疗效更优。乳腺癌临床前小鼠模型显示，检查点抑制剂与抗细胞程序性死亡受体1(PD-1) 和抗 CD137联合新辅助治疗能诱导肿瘤特异性分化簇8(CD8)+T细胞的早期扩增，其作用强于辅助治疗，并与长期生存直接相关¹。

此外，多项临床研究展示出免疫新辅助及辅助治疗的优异疗效。KEYNOTE-522比较了帕博利珠单抗联合化疗与仅化疗新辅助治疗早期高危TNBC疗效（新辅助治疗后继续使用帕博利珠单抗作为辅助治疗），其中帕博利珠单抗新辅助治疗8个周期、辅助治疗9个周期。中位随访63.1个月结果显示新辅助化疗联合帕博利珠单抗组持续获益，60个月无事件生存(event free survival，EFS)率相较于对照组提高9.0%(81.3% vs 72.3%，HR= 0.63（95% CI 0.49-0.81）)²。除帕博利珠单抗外，阿替利珠单抗新辅助治疗在病理学完全缓解（pCR）方面也展现出良好疗效。IMpassion031研究旨在比较阿替利珠单抗联合化疗与仅化疗新辅助治疗TNBC的疗效和安全性（新辅助治疗后继续使用阿替利珠单抗作为辅助治疗），其中，阿替利珠单抗新辅助治疗10个周期、辅助治疗11个周期。既往已观察到阿替利珠单抗联合化疗显著提高ITT人群pCR获益（58% vs. 41%，单侧 p=0.0044），然而中位随访时间40.3个月的最终结果分析显示，尽管数值上显示出阿替利珠单抗+化疗治疗后EFS、无病生存期（DFS）和总生存期（OS）改善，但两组EFS、DFS、OS结局无统计学差异³。

除了TNBC外，免疫新辅助及辅助治疗也在HR+早期乳腺癌中初见成效。KEYNOTE-756比较了帕博利珠单抗/安慰剂联合化疗新辅助治疗后，使用帕博利珠单抗/安慰剂联合内分泌治疗（ET）辅助治疗高危、ER+/HER2-早期乳腺癌的疗效与安全性，其中帕博利珠单抗新辅助治疗8个周期，辅助治疗半年。中位随访时间33.2个月时，帕博利珠单抗联合化疗组较仅化疗组显著提高pCR率（24.3% vs 15.6%，95%CI：4.2-12.8；P=0.00005），且pCR获益在各个预设亚组中一致⁴。另一项免疫治疗新辅助后辅助治疗研究也有类似的获益。CheckMate 7FL研究旨在评估纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗后和联合ET辅助治疗高危HR+乳腺癌患者的获益情况，其中纳武利尤单抗新辅助治疗8个周期，辅助治疗7个周期。结果显示，相较于对照组，新辅助纳武利尤单抗加化疗显著提高pCR率（24.5% vs 13.8%；OR 2.05；95%CI：1.29-3.27；P=0.0021），且获益在PD-L1+患者更为突出（44.3% vs 20.2%；OR 3.11；95% CI：1.58-6.11）⁵。

然而，当免疫治疗仅用于新辅助或辅助治疗时获益结果不一。NeoTRIP研究比较了阿替利珠单抗联合化疗较仅化疗新辅助治疗早期TNBC的疗效，其中阿替利珠单抗术前新辅助治疗8个周期，然而不论是pCR数据，还是EFS数据均未显示联合免疫治疗的显著获益 (pCR率：48.6% vs 44.4%，P=0.48；EFS率：70.6% vs 74.9%，P=0.76）⁶。另一项度伐利尤单抗研究结果也耐人寻味，GeparNuevo研究比较了度伐利尤单抗联合化疗较单独化疗新辅助治疗的疗效与安全性，度伐利尤单抗单独给药一次后，联合化疗治疗5个周期，结果显示在标准化疗的基础上增加度伐利尤单抗仅在数值上提高PCR率，未见统计学差异（53% vs 44%；p=0.287），但改善了患者的长期生存：3年无侵袭性疾病生存期（iDFS）：85.6% vs 77.2%(P= 0.0398);3年DDFS：91.7% vs 78.4% (P=0.0078)；3年OS：95.2% vs 83.5% (p=0.0108)⁷。

当免疫治疗仅用作辅助治疗时，疗效也不尽人意。IMpassion030研究旨在对比阿替利珠单抗联合化疗与仅化疗辅助治疗早期TNBC的疗效与安全性，其中阿替利珠单抗治疗疗程为一年。期中分析结果显示，中位随访25.3个月时，阿替利珠单抗辅助治疗未能改善患者iDFS事件数（127vs 112，HR=1.12，95%CI 0.87-1.45），结果超过预设的HR>1无效边界，同时还增加了不良事件的发生率⁸。

综合现有的临床研究数据，乳腺癌免疫治疗的时机从新辅助治疗开始、无论患者术后是否达到pCR均继续辅助免疫治疗，可以达到乳腺癌免疫治疗近期疗效与远期长生存的目标。

免疫治疗早期应用的优势：一方面可能与其长期拖尾效应相关，更长期的改善患者预后；另一方面对于存在一定肿瘤负荷或non-pCR患者，新辅助治疗阶段引入免疫治疗可通过远隔效应实现更长久生存获益。在过去，早期患者单纯化疗往往受到是否pCR的影响，加入免疫治疗则给予早期新辅、辅助治疗更深层的意义。临床中，部分淋巴结阴性等低风险的TNBC患者也应该考虑新辅助免疫治疗的应用。

免疫治疗联合疗法同样是晚期乳腺癌研究热点方向，在晚期TNBC治疗取得了诸多进展。KEYNOTE-355在PD-L1高表达（CPS≥10）的晚期三阴性乳腺癌患者中评估帕博利珠单抗联合化疗一线治疗的疗效与安全性。结果显示，在CPS≥10患者中，帕博利珠单抗治疗组中位无进展生存期（mPFS）（9.7 个月 vs. 5.6 个月） 和中位总生存期（mOS）（23.0 个月 vs. 16.1 个月）明显更长，客观缓解率 （ORR） 和中位缓解持续时间 （DoR） 均有增强^9,10。同样，中国的TORCHLIGHT研究显示，特瑞普利单抗联合化疗一线或二线治疗显著延长了PD-L1阳性（CPS ≥1）和ITT人群中mTNBC患者的PFS，并且OS获益也有改善趋势¹¹。另一项免疫治疗研究IMpassion130 显示，与仅化疗相比，阿替利珠单抗联合化疗一线治疗mTNBC可显著改善PD-L1阳性和ITT人群的PFS，PD-L1 阳性患者的中位OS（mOS）有7个月的数值获益^12,13。

在 KEYNOTE-355 研究中，经帕博利珠单抗联合化疗后达到完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR) 或疾病稳定（SD）≥24周的患者中，提前停止化疗患者的免疫治疗中位持续时间为14.1个月，这些患者的化疗持续时间为6个月。这些患者最终疗效与ITT人群相似的，且最终均可转换为PFS和OS获益。因此，对于化疗免疫治疗后达到 CR/PR/SD的患者，化疗中止后应继续免疫单药维持治疗，直至疾病进展或毒性不能耐受¹⁴。

对于晚期乳腺癌患者免疫治疗启用的时机，当患者肿瘤突变负荷较高、PD-L1 CPS≥10的晚期TNBC患者群体，“好药“先用在晚期一线患者生存获益可能更好，相似的结果在TORCHLIGHT研究中也得到印证。

免疫治疗时机未来探索

KEYNOTE-522研究证实在新辅助及辅助治疗均接受帕博利珠单抗联合化疗可带来获益，且获益不论pCR状态如何，因此，ICIs在辅助治疗中的作用还有待明确。 OptimICE-PCR研究为了明确帕博利珠单抗在新辅助治疗后辅助治疗TNBC的价值，该研究在化疗和免疫治疗的新辅助治疗中实现pCR的患者被随机分配辅助帕博利珠单抗或观察组，该试验将为免疫治疗时机选择提供更多提示¹⁵。帕博利珠单抗仅用于辅助治疗的研究也在进行中，KEYNOTE-242 将在新辅助化疗后残留肿瘤和/或淋巴结阳性的患者中比较帕博利珠单抗与安慰剂辅助治疗1年的疗效。研究纳入了TNBC或雌激素受体低表达患者，主要结局为DFS和OS¹⁶。研究正在进行中，期待其能为临床实践提供参考。