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导语
北京时间8月29日，欧洲心脏病学会（ESC）年会上公布了业内普遍期待的《2019 ESC/EAS血脂异常管理指南：2025焦点更新》（以下简称《2025焦点更新》）。中国医学论坛报社邀请周鹏教授进行解读，以飨读者。
在ESC年会上，ESC和欧洲动脉粥样硬化学会 (EAS) 联合发布了《2019 ESC/EAS血脂异常管理指南：2025焦点更新》。与很多业内人士所期望的不一样，在《2025焦点更新》重中之重的“新的低密度脂蛋白胆固醇降低疗法”这一节，大家比较关注的英克司兰（inclisiran）一笔带过，在具体降脂药物组合和策略中，也没有提英克司兰，而对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平和降低主要不良心血管事件（MACE）复合终点能力相对较弱的贝培多酸（bempedoic acid）却用了比较多的篇幅。本文即对《2025焦点更新》做一全面述评，与各位分享。
1. 概述与核心目标
《2025焦点更新》是基于截至2025年3月31日发布的新证据，修订和更新了《2019年ESC/EAS血脂异常管理指南》中的部分建议。其核心目标是协助医疗专业人员为患有血脂异常的个体提供最佳诊断和治疗方法，以降低心血管疾病（CVD）的风险，并强调降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C） 水平是预防动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）事件的主要焦点。
点评
近年来，尽管对脂蛋白（a）[Lp（a）]和血液中其他非高密度脂蛋白胆固（Non-HDL-C）的关注日益增加，但LDL-C仍然是干预ASCVD的主要靶标和焦点。但现实问题是，按照具有丰富循证医学证据的ESC和美国心脏病学院和协会的指南要求，临床上80%以上的患者LDL-C水平达不到标准。
2. 心血管风险评估与管理
2.1 新的风险预测算法
《2025焦点更新》采纳了新的风险预测算法，以更准确地评估心血管事件风险：
SCORE2：推荐用于40~69岁无已知ASCVD、糖尿病、慢性肾病、遗传/罕见血脂或血压疾病的健康人群，用于估计10年内致死性和非致死性心血管疾病风险。
SCORE2-OP：推荐用于70~89岁无已知ASCVD、糖尿病、慢性肾病、遗传/罕见血脂或血压疾病的健康人群，用于估计10年内致死性和非致死性心血管疾病风险。
非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）：SCORE2和SCORE2-OP算法使用non-HDL-C（总胆固醇减去HDL-C）作为输入变量，取代了之前SCORE算法中使用的总胆固醇。
2.2 心血管风险类别更新
修订了极高风险、高风险、中风险和低风险的定义，将SCORE2/SCORE2-OP纳入其中，取代了《2019 ESC/EAS血脂管理指南》中的SCORE算法。
值得注意的是，《2025焦点更新》指出，“风险是一个连续体，任何CVD风险模型中用于定义不同风险水平的临界点在某种程度上是任意的，并基于临床试验中显示益处的风险水平。”
点评
这次更新重点支持使用SCORE2和SCORE2-OP等风险评分（而非SCORE算法）来评估年龄在40至89岁之间且无已知CVD的人群在未来10年内发生心肌梗死、缺血性卒中或致命性动脉粥样硬化性心血管事件的风险，兼顾不同人群，更精准。
无论是《2019 ESC/EAS血脂管理指南》还是《2025焦点更新》，危险分层中都有一个风险更高的人群，笔者称之为“特高危”（Extreme Risk），即已经患有动脉粥样硬化心血管疾病，在接受最大耐受量他汀为基础的治疗期间，又经历了新的血管事件的患者。《2025焦点更新》中把多血管（比如冠状动脉和外周）动脉疾病，也加进了上述“特高危”中。
2.3 风险修正因子
亚临床动脉粥样硬化：《2025焦点更新》指出，如果通过影像学发现亚临床冠状动脉粥样硬化或增加的冠状动脉钙化（CAC）评分，应被视为中风险个体或接近治疗决策阈值个体的风险修正因子，以改善风险分类。“CAC得分为零的个体与低至中度估计心血管风险人群中较低的ASCVD事件和死亡风险相关联。”
其他风险修正因子：继续强调其他已知会增加心血管风险的因子，如早发性心血管疾病家族史、高危种族、肥胖、身体活动不足、慢性免疫介导/炎症性疾病、HIV感染、持续升高的hs-CRP（>2 mg/L）和升高的Lp（a）（>50 mg/dl）。
点评
需要分清楚可控风险修正因子和不可控风险修正因子。加强对超重、肥胖和其他可控风险修正因子的早期、有效干预。
2.4 LDL-C治疗目标和干预策略
治疗目标未变：尽管风险评估算法更新，但“各风险类别中，个体的LDL-C治疗目标和治疗指导与《2019 ESC/EAS血脂管理指南》相比没有变化。”
与《2019 ESC/EAS血脂管理指南》相比，根据危险分层对应的治疗目标未变，如下图。
与2019年指南相比，治疗指导也未变。
药理学干预：在优化非药理学措施后，根据估计的心血管风险和基线LDL-C水平，在初级预防中推荐或考虑启动药理学LDL-C降低治疗。
点评
与美国心脏学院（ACC）/美国心脏协会（AHA）的指南一样，《2025焦点更新》仍然保持了《2019 ESC/EAS血脂管理指南》中关于极高危人群LDL-C目标值≦1.4 mmol/L的建议。
而2025年美国临床内分泌协会（AACE）血脂指南总体上建议把患有ASCVD或ASCVD风险增加患者的LDL-C的目标值设定为≤1.8 mmol/L。
ACC/AHA、ESC/EAS坚持的理由是“LDL-C越低，获益越大”这一理念。
而AACE则认为，像在百米赛道上一样，要把成绩提高哪怕一点点都很困难。这种过低的目标值，实践中会导致很多患者达标很困难，而把LDL-C水平从1.8 mmol/L降低到1.4 mmol/L，临床获益并不大。
目前，对LDL-C目标值上的差异，反映了业内对LDL-C水平认识上的差异。这种认识的差异源自临床证据和临床实践之间的差距。
3. 新的低密度脂蛋白胆固醇降低疗法
3.1 贝培多酸（Bempedoic acid）
作用机制：通过抑制ATP-柠檬酸裂解酶来抑制胆固醇合成。
疗效：单药治疗可使LDL-C水平降低约23%；联合他汀治疗，贝培多酸可在他汀基础上进一步降低约18%的LDL-C水平；与依折麦布固定剂量组合可共同降低38%LDL-C水平。CLEAR Outcomes研究显示，在对他汀不耐受的高危患者中，贝培多酸可将MACE风险降低13%，但不能降低心血管死亡。
点评
贝培多酸降低LDL-C能力很弱，对未来MACE复合终点的风险相对降低程度也弱（仅13%，很勉强的及格线水平），贝培多酸只是对完全不耐受他汀或拒绝服用他汀这部分患者一种治疗选择。
相对风险降低是临床试验设计者一向很喜欢用的指标，与绝对风险降低这个硬指标是截然不同的两回事。
下面这幅图，图中浅色的柱子代表的是用相对风险的得益，深色的矮柱子是绝对得益。相对风险的降低，就是我们小时候吃的“棉花糖”，大但实质性内容不多；绝对风险的降低，才是我们吃的“硬菜”。
此外，CLEAR Outcomes临床试验中，大约有28%的入选者在服用他汀类药物。《2025焦点更新》中，也指出有部分入选这个临床试验的患者在服用他汀类药物。尽管通过随机化分组均衡了部分患者的背景他汀治疗问题，但这是一个评估“他汀不耐受”的大型临床试验，显然“纯度”不足。
推荐
对于无法服用他汀类药物的患者，贝培多酸被推荐用于降低LDL-C水平和减少心血管事件风险。
点评
真实世界中，不耐受、无法服用他汀的患者，仅4.3%左右。一部大指南，对唯一有充分、一致证据能降低全因死亡的他汀类药物的不良反应发生率，不给出具体的、有前瞻性、随机、对照临床试验的数据和结论，笔者认为是很错误的，令人大跌眼镜。
对于高风险或极高风险患者，如果最大耐受剂量他汀联用或不联用依折麦布后仍未达到LDL-C目标，应考虑加用bempedoic acid。
点评
这里的“应”，需要改为“可以”，bempedoic acid只是效益并不高的一种选择之一而已，因为这种情况下（最大耐受量的他汀还没有使LDL-C达标），还有各种降低LDL-C能力强、在他汀基础上降脂作用更强的单克隆抗体降脂针。如alirocumab或evinacumab等，可以相对降低25%左右MACE风险，更安全、费用-效益比更好，且多年来循证医学证据非常丰富。
副作用：增加转氨酶升高、肾功能损害、高尿酸血症、痛风、胆石症的风险。有痛风病史患者需谨慎。
点评
贝培多酸也有不良反应，且目前费用较高。
总点评
对贝培多酸推荐占的篇幅较多、推荐过度，笔者认为可能是他汀、单克隆抗体降脂针等已经得到充分证实和肯定，而后来者英克司兰的大型临床试验结果还没有居上的缘故吧。
3.2 依维苏单抗（Evinacumab）
作用机制：一种针对血管生成素样蛋白3（ANGPTL3) 的单克隆抗体。
推荐：对于5岁及以上、尽管接受最大剂量降脂治疗仍未达到LDL-C目标的纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH） 患者，应考虑使用依维苏单抗降低LDL-C水平。
点评
ANGPTL3是一个重要的新靶标。
依维苏单抗、阿利西尤单抗和依洛尤单抗对HoFH患者的LDL-C水平降低都有效。
在2023年发表的、纳入56例患者的Orion-5临床试验中，英克司兰并未降低纯合子家族性高胆固醇血症 (HoFH) 患者的LDL-C水平，但在2025年6月发表的、入选13例青少年HoFH患者的Orion-13临床试验的结果表明，英克司兰可降低这部分人群33%左右的LDL-C。英克司兰究竟能否降低HoFH患者的LDL-C水平，理论和实践中都值得进一步探索。
3.3 英克司兰
《2025焦点更新》中，对新的LDL-C降低疗法方面，推荐了很多策略和他汀基础上的不同降脂药组合，唯独没有英克司兰。
他汀基础上，英克司兰并不黯淡的未来前景：一种抑制PCSK9合成的siRNA分子，可降低LDL-C约50%。两项心血管结局试验正在进行中，预计分别于2026年和2027年报告结果。
点评
小分子RNA极不稳定，需要特殊的脂质颗粒包裹后才能进入细胞发挥作用，而且包裹系统也很不稳定。第一批用于新冠的辉瑞mRNA疫苗，需要在-80℃的低温环境下贮存和运输、取出后必须在规定的很短的时间内注射，就是这个原因。
英克司兰是一个在靶向药物投递系统的稳定性问题解决后，第一个从转录水平设计的、现有众多中小规模临床试验一致证实对降低ASCVD风险的替代终点LDL-C水平的降低很有效的药物。英克司兰代表了降脂药物和临床上很多其他类型药物研发（R & D）的一个新的、极其重要的发展方向，但目前英克司兰的“有效”，仅是指他对ASCVD风险降低的替代终点LDL-C水平的降低有效。
动脉粥样硬化下游的主要不良心血管事件（MACE）才是药物疗效判定的硬终点。
对替代终点有效的东西，不一定对硬终点就有效——药理剂量的烟酸降低LDL-C、升高HDL-C这些替代终点很有效，但对ASCVD的下游事件MACE无效，就是一个典型例子。
Victorion-1P、Victorion-2P和Orion-4这三个正在进行的、对应于一级预防和二级预防的、有关英克司兰对未来MACE结局即硬终点事件影响的大规模临床试验，目前正在进行中，分别需要在2029年、2027年和2026年揭晓。
对MACE大规模临床试验直接证据的暂时缺乏，可能是英克司兰在这次《2025 ESC/EAS血脂管理指南重点更新》中遇冷、被轻描淡写一笔带过的原因。
不仅仅是ESC/EAS新指南，2025年2月美国临床内分泌协会（AACE）的《成人血脂异常药物治疗的临床实践指南》管理指南和2025年6月美国国家脂质协会的《简化成人LDL-C管理指南》，均不推荐英克司兰。
4. 急性冠脉综合征（ACS）住院期间的联合降脂治疗
“越早越低越好”原则：本指南强调在ACS患者中采取“越早越低越好”的治疗策略。
强化治疗：“鉴于对药理学干预措施的LDL-C降低反应可根据基线LDL-C水平预测，可以合理地认为，相当一部分ACS患者仅靠出院时处方的高强度他汀治疗无法达到其目标。”
新建议：
对于入院前已接受任何降脂治疗的ACS患者，推荐在ACS住院期间接受强化降脂治疗，以进一步降低LDL-C水平。
对于初治且预计仅靠他汀治疗无法达到LDL-C目标的ACS患者，应考虑在住院期间启动高强度他汀加依折麦布的联合治疗。
点评
有明确的循证医学证据，和美国心脏病学院（ACC）/美国心脏协会（AHA）2025年的《急性冠脉综合征（ACS）管理指南》的推荐一致。
5. 脂蛋白(a） [Lp（a）]
因果关系：流行病学和基因研究强烈支持高血浆Lp（a）水平与ASCVD和主动脉瓣狭窄（AVS）风险之间可能存在的因果和直接持续关联。
风险增强因子：Lp（a） 水平高于50 mg/dl（105 nmol/L） 应被视为所有成年人的心血管风险增强因子。Lp（a）水平越高，风险增加越大。
测量建议：应考虑在每位成年人一生中至少测量一次Lp（a），特别是在伴有FH或早发ASCVD且无其他可识别风险因素的年轻患者，或有早发ASCVD或高Lp（a）家族史的患者，或中度风险或接近治疗决策阈值的个体中，以改善风险分类。
治疗现状：目前尚无证据表明降低Lp（a） 可减少ASCVD和AVS进展。在缺乏特异性Lp（a）降低疗法的情况下，早期风险因素管理和更强化的LDL-C降低是合理的。他汀类药物对Lp（a） 浓度没有影响。
未来发展：目前有针对Lp（a）的特异性降低药物正在临床试验中，包括注射型RNA疗法和口服小分子抑制剂。
6. 高甘油三酯血症
他汀仍是首选：本指南继续推荐他汀类药物作为降低高危患者CVD风险的首选药物。
n-3多不饱和脂肪酸（PUFA）
STRENGTH试验未能证明EPA和DHA联合制剂的益处。
基于REDUCE-IT试验的积极结果，《2025焦点更新》提出新建议，对于高风险或极高风险、尽管接受他汀治疗仍有甘油三酯水平升高[空腹甘油三酯水平135~499 mg/dl（1.52~5.63 mmol/L）]的患者，应考虑使用高剂量二十碳五烯酸乙酯 (icosapent ethyl) （2 × 2 g/天）联用他汀以降低心血管事件风险。
Volanesorsen
作用机制：靶向载脂蛋白C-Ⅲ（ApoC-Ⅲ） 信使RNA的反义寡核苷酸。
疗效：在家族性乳糜微粒血症（FCS）患者中，可将甘油三酯水平降低77%，并显著降低急性胰腺炎风险。
推荐：对于因FCS导致严重高甘油三酯血症（>750 mg/dl或>8.5 mmol/L）的患者，应考虑使用volanesorsen以降低甘油三酯水平和减少胰腺炎风险。
副作用：血小板减少症和注射部位反应。
7. 特殊人群的降脂治疗
7.1 HIV感染者初级预防
风险高估：HIV感染者（PWH) 的ASCVD风险是普通人群的两倍，且常规风险预测工具常低估其心血管风险。
新建议：对于40岁及以上、接受抗逆转录病毒治疗的HIV感染者，无论估计心血管风险和LDL-C水平如何，均推荐他汀治疗用于初级预防以降低心血管事件风险；他汀的选择应基于潜在的药物相互作用。REPRIEVE试验显示，匹伐他汀可将MACE发生率降低35%。
7.2 接受癌症治疗的患者
心血管毒性风险：蒽环类化疗与心力衰竭的发生相关。
新建议：对于有高或极高风险发生化疗相关心血管毒性的成年患者，应考虑使用他汀类药物降低蒽环类药物引起的心脏功能障碍风险。主要基于STOP-CA试验的结果，该试验显示阿托伐他汀可显著降低左心室射血分数 （LVEF）下降的比例。
8. 膳食补充剂
不推荐：基于现有证据和2019年后发表的新试验，“《2025焦点更新》不支持使用未经证明安全性和显著LDL-C降低功效的膳食补充剂或维生素来降低ASCVD风险。”
特定补充剂
红曲米：尽管部分制剂有降胆固醇作用，但缺乏临床益处的令人信服的证据。欧盟已禁止销售每日剂量 ≥ 3 mg 红曲米中莫那可林的食品补充剂。
鱼油（非高剂量纯化二十碳五烯酸乙酯）：OMEMI和SPORT试验未能显示普通鱼油补充剂能降低LDL-C或心血管事件风险。
植物甾醇：可降低LDL-C约10%，但缺乏对心血管结局有益的研究。
总结
《2025年焦点更新》反映了自2019年指南发布以来在血脂异常管理领域的重要进展。
主要修订包括，引入新的心血管风险评估算法 (SCORE2、SCORE2-OP)，在降LDL-C疗法中过度推荐了作用较弱的贝培多酸、同时推荐了依维苏单抗、未推荐英克司兰（因目前还缺乏直接的大规模临床试验证据），强调ACS患者早期强化联合降脂治疗，将Lp（a）明确列为心血管风险增强因子，更新了高甘油三酯血症的治疗建议（特别是高剂量二十碳五烯酸乙酯），为HIV感染者和接受癌症治疗的患者提供了新的他汀治疗建议，并明确不推荐使用缺乏有效性和安全性证据的膳食补充剂。这些更新旨在进一步优化患者管理，降低心血管疾病负担。
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