本文作者：刘堃 上海交通大学附属第一人民医院

糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病在眼部的主要并发症。流行病学资料显示病程在5年内的1型糖尿病患者的DR发生率为13％‚病程在10～15年则高达90％；同样在2型糖尿病患者中病程5年的DR发生率为24％～40％‚病程超过10年可达53％～84％^［1-2］。随着我国糖尿病患病率的不断上升DR已成为我国主要致盲眼病之一^［3］是我国目前以及未来防盲、治盲的重点^［4］。

正确的分型对于疾病的诊断和治疗具有重要意义。DR的分型有别于其他疾病，其实质是DR病变过程的不同阶段的分期，正确了解疾病所处的阶段，才能给予相应的干预治疗。原有的DR分型标准是DR早期治疗研究组（ETDRS）的7个标准视野眼底彩色照片。该标准分级过多、难以记忆，因此其推广使用受到很大限制。近年来‚制定了DR和糖尿病黄斑水肿新的国际临床分型^［5］，该标准主要依据临床病理改变进行分型。视网膜微动脉瘤（microaneurysms）的形成、静脉串珠样改变（venous beading）以及视网膜内微血管异常（intra-retinal microvascular abnormalities，IRMAs）是早期DR的主要病理改变。微动脉瘤是视网膜毛细血管的囊状膨大，表现为大小不等、边界清楚的红色或暗红色斑点，可出现在视网膜任何象限，随疾病的进展其数目逐渐增多。微动脉瘤的破裂、视网膜毛细血管的失代偿以及视网膜内微血管异常可导致视网膜内出血。视网膜内出血灶的多少、静脉串珠样改变的程度以及视网膜内微血管异常的程度是划分非增殖期DR程度的主要依据。视网膜新生血管的出现则是非增殖期DR发展为增殖期DR的标志，视网膜新生血管最常出现在视盘区以及视网膜与玻璃体后表面交界处。新生血管、视网膜前和玻璃体腔出血是增殖期的主要表现。糖尿病性黄斑水肿也是DR常见的病理改变，在增殖期与非增殖期均会发生。依据上述病理改变新标准将DR分为5期。①1期，无明显视网膜病变。②2期，轻度非增殖性病变（仅有微动脉瘤）。③3期，中度非增殖性病变（病变程度介于轻度与重度之间）。④4期，重度非增殖性病变，有以下任一改变：4个象限每个都有20个以上的视网膜内出血；2个象限有确定的静脉串珠样改变；1个象限有明显的IRMAs，即4-2-1现象。⑤5期，增殖期。同时该标准将糖尿病性视网膜水肿分为无明显的糖尿病性视网膜水肿和明显的糖尿病性视网膜水肿，后者又分为轻、中、重三级。相对于ETDRS的诊断标准，新标准简便易懂，能通过一些较为简易的设备，对患眼进行疾病分型及评估，易于为广大基层眼科医师、内科医师和初级眼保健医师所掌握。此外，新标准有利于不同层次的医师之间进行更广泛的交流与病情分析，确保患者能得到早期、及时的治疗，以减少失明的危险。推广DR诊断的新标准，使之为各级相关医师所掌握，对DR的早期筛查与诊断具有积极意义^［6］ 。

目前，针对DR 尚未有十分有效的治疗手段。但近年来，相关的基础和临床的研究进展为DR临床治疗的完善提供了坚实的基础。

药物治疗是目前DR临床治疗的焦点，新的发病机制的推出为相关药物的临床应用建立了基础。对于DR的发病机制，多年来学者们进行了长期不懈的研究。20世纪60年代发现了DR发病的多元醇通路^［7］，70年代非酶糖基化终末产物（AGEs）机制的确定^［8］，80年代和90年代又相继揭示了蛋白激酶C（protein kinaseC, PKC）通路^［9］以及氨基己糖通路^［10］，形成了目前较为经典的DR发病的4条分子通路，为相关药物治疗寻找到了相应的治疗靶点。针对上述通路开发的药物主要有醛糖还原酶抑制剂、氨基胍和PKC抑制剂等。由于DR多种致病机制可能的平行作用，采用单一抑制剂往往不能达到理想的效果。

近年来，相关研究发现在传统致病通路的上游存在各致病通路的共同启动因子活性氧（ROS）推出了统一机制学说^［11］。即在DR发病机制的上游，高血糖作为起始因素导致ROS合成增加，ROS作为共同启动因子瀑布式启动各相关致病分子通路，而在各种通路激活的过程中又导致ROS合成增加，起正反馈作用，进而通过这种逐步放大的形式导致DR的发生、发展。据此理论采用针对ROS的药物进行相关治疗，拮抗启动因子ROS，阻断各个通路。动物实验和临床试验结果均证实抗氧化药物对DR具有治疗作用，其确切作用有待于多中心的临床随机对照试验确定。抗氧化治疗可能成为未来药物治疗方面的主要研究和临床应用方向。

炎性反应能部分解释糖尿病患者视网膜局部出现的相关病理改变。因此，越来越多的学者认为慢性炎性反应可能是引起DR发生、发展的独立致病途径，提出了炎症学说^［12］。依据这一学说，临床上采用抗炎药物治疗DR取得了显著疗效。Gillies等所做的一项曲安奈德玻璃体腔注射（IVTA）治疗糖尿病性黄斑水肿的临床试验中，56％的治疗眼的黄斑区视网膜水肿获得改善，视力得以改善。此外，IVTA结合全视网膜光凝均能有效降低原有激光治疗的不良反应；与单纯格栅样光凝治疗相比，IVTA结合格栅样光凝更能早期改善黄斑水肿患者的视功能^［13］。上述研究结果为临床上采用抗炎药物进行治疗提供了基础。

其次，新型药物的研发为DR治疗提供了新的手段。多年来血管内皮生长因子（VEGF）是公认的参与DR发病的主要致病因子，通过反义技术、RNA干扰技术等阻断VEGF的表达或阻断其与相关受体的结合能有效阻断DR的发展，但这些方法的临床推广价值有限。近年来，针对VEGF药物如抗VEGF类药物Lucentis、Avastin；模拟VEGF受体类药物VEGF Trap等的研发^［14-18］，为针对VEGF的临床治疗提供了有效的手段。研究发现，Lucentis、Avastin能明显减轻糖尿病性黄斑水肿的程度，改善患者视功能；作为玻璃体手术前的辅助用药，玻璃体腔注射抗VEGF药物能有效消退新生血管，减少玻璃体手术的并发症，为治疗复杂性DR创造了条件。

再次，原有治疗方式的改进发展了传统治疗。传统治疗手段——激光治疗在大量的临床随机对照试验中被证实对于DR 治疗有效。目前，格栅样光凝和全视网膜光凝仍是治疗DR 和由DR 引起的黄斑水肿的有效手段，是保全患者视功能的重要治疗手段^［17］ 。但激光治疗本身具有一定的风险，存在包括旁中心盲点形成、对比敏感度下降、黄斑中心凹误伤和脉络膜新生血管（CNV）的形成和视网膜脉络膜吻合等不良反应。激光所引起的视网膜、脉络膜热损伤是产生各项并发症的主要原因。长期以来，如何使治疗效果达到最佳，而组织损伤降低到最小，一直是激光治疗追求的目标，近年来学者们在激光的波长、波形和脉冲频率等方面作了改进，并在此基础上研发了微脉冲激光技术。通过微脉冲半导体激光能够产生一个有效的视网膜色素上皮光斑，同时又可有效地减少激光向视网膜、脉络膜扩散，此种对视网膜色素上皮细胞（RPE）的选择性治疗可以有效地减少传统激光所引起的并发症，取得最优化的激光治疗效果。此外，长期以来对于光凝后黄斑水肿的具体机制还不十分清楚，新近的研究发现，激光光凝后产生的炎性因子、白细胞在后极部视网膜聚集、血管生长因子的表达上调等在形成黄斑水肿的病理过程中起到重要作用。因此，在激光治疗的同时联合应用相关抗炎药物成为预防激光术后视网膜水肿的新方法。长效糖皮质激素曲安奈德（triamcinolone acetonide，TA）在玻璃体腔注射后可以起到抑制炎性反应、减轻血管渗漏的作用。国内已有学者通过联合应用TA 玻璃体腔注射和微脉冲激光技术治疗糖尿病性黄斑水肿，获得了可靠的疗效。

最后，新技术、新设备的应用为DR的治疗提供了技术保障。手术（主要为玻璃体切割术）是治疗晚期DR、挽救患者视功能的最后手段。但传统手术治疗存在适应证局限、并发症多和效果不确切等缺陷。随着相关技术的发展，23G、25G甚至27G玻璃体切割技术得以开展，引领玻璃体手术真正进入了微创时代，大大减轻了对局部组织的损伤，有效减少了各项手术并发症。此外，“吊顶灯”技术的运用，使双手操作成为可能，使许多原先无法治疗的患者得到治疗。许多晚期DR患者的玻璃体腔内存在出血、新生血管、视网膜脱离和机化膜等多种病变，由于病情复杂，常规的术前检查往往不能确切了解眼内病变的情况，因此成为眼科治疗的难点，而三维超声技术的开展，使晚期DR的治疗成为可能。光相干成像技术（optical coherence tomography，OCT）的发展，使我们能够无创地、细致地了解糖尿病状态下视网膜微结构的改变，目前四代的采用傅立叶技术的OCT能够清晰地展示视网膜各层结构，为疾病的诊断和治疗效果的随访提供了极大的便利。

基础和临床研究的发展推动了DR治疗手段的变革。积极推动相关的基础和临床研究，并将最新的研究成果应用于DR的防治；新药物、新技术、新设备的研发为临床治疗提供技术保障。