日常生活中，我们经常会遇到服药时间的问题。比如，在医院开具药品后，医师或药师会告诉你——

“这个高血压药要早上7点空腹吃”“这个抗过敏药要睡前吃”“这个调血脂药要睡前吃”“这个骨质疏松药1周吃1次”“这个护胃药饭前空腹吃”……

当你拿着一包药回家后，会不会心中也带着疑问：吃药竟然有这么多时间的讲究啊？这都是为什么呢？

正所谓“知其然，知其所以然”，今天我们就来解读一下药物背后的十二时辰，见图1。

首先我们要知道，人的身体存在着“人体生物钟”的概念，它包括了生物节律、生命活动的节律，以及病理变化的节律性。人的一切的生命活动，如细胞、组织、器官的生理功能，激素与酶的合成、分泌、释放，物质代谢等，无不遵循严格的时间程序，以突发式或脉动式周期性地进行——这就是人体的生物节律性。

人的生命活动存在节律性，比如呼吸节奏昼快夜慢；体温凌晨偏低，下午偏高；血压白天活动时高，夜间睡眠时低；尿液量昼多夜少；物质代谢昼快夜慢等。同时，疾病的发作也具有节律性，比如咯血多发生于晨起后或晚间，心梗多发生于早晨，脑梗多发生于凌晨，哮喘较常发生于夜间或清晨，胆绞痛多发于夜晚等。

当我们理解了人体存在的节律性，就能明白药物的使用需要配合人体生物钟。而其实早在20世纪50年代就已经诞生了这么一门学科，专门研究药物和机体内源性生物节律的关系，即为时辰药理学（见图2）。简而言之，时辰药理学的核心问题就是研究最佳的给药时间。

1 降压药

高血压是最为常见的慢性病之一，也是心脑血管病最主要的危险因素。而人体血压则存在着明显的昼夜节律性，它影响着高血压人群使用降压药的给药时间。在自然状态下，人体血压在早上9～11点和下午6～7点比较高，而在凌晨2～3点时比较低，呈典型的双峰一谷型。

同时，高血压也是诱发脑卒中的危险因素，而清晨时分脑卒中风险相对较高。因而，大部分原发性高血压患者，推荐在清晨觉醒后一次顿服一日的降压药剂量，就可以达到一个较好的血压控制效果。而对于重度高血压患者可选择在睡前减量服用白天剂量，以应对夜间血压低谷。

大部分情况下，血压是白天高、夜间偏低，如果患者出现夜间血压比白天高，则称为反勺型高血压，多见于老年人或睡眠呼吸暂停综合征患者（见图3）。遇到这种情况，一定要监测睡眠，调整服药时间，从而有效控制夜间血压峰值。

2 心绞痛治疗药物 

心肌缺血的发生风险也存在着昼夜节律波动，6～12时出现主峰，18～24时出现次峰，因而心绞痛的发作高峰为6～12时（见图4）。若为每日单次给药，可优先选择上午或早上服药；若发生心绞痛急性发作，则迅速舌下含服硝酸甘油，若症状不缓解可每隔5分钟再次服用，连续三次服药症状不缓解则必须尽快就医。

3 降脂药 

高脂血症即指血浆中胆固醇和甘油三酯的水平升高。人体70%的胆固醇由自身合成，合成部位主要在肝脏，该生物学过程包含一个关键酶——HMG-CoA还原酶，其在夜间活性较高，因此人体胆固醇的合成主要发生在夜间，在凌晨0～3时达到合成高峰。他汀类降脂药是最常用的高胆固醇血症治疗药物，它针对性地作用于胆固醇合成关键酶HMG-CoA还原酶，因此，睡前服用他汀类药物可以达到更好地控制血脂的作用，见图5。

4 降糖药 

血糖控制对糖尿病患者至关重要，而人体基础血糖波动具有典型的昼夜节律性。凌晨4点，体内胰岛素的敏感性最强，能够发挥较好的降血糖作用；而在清晨，致糖因子的升糖作用会远远大于胰岛素的降糖作用，从而在早晨形成一个血糖高峰，即为“拂晓现象”，为应对“拂晓现象”，可在早晨7点给药。

同时，糖尿病患者进食后血糖会有一个较大的波动，血糖的升高较猛，清除较慢。为控制进食对血糖的冲击以及基础血糖的稳定，口服降糖药和胰岛素制剂的给药时间至关重要。

临床中，二甲双胍是口服降糖药的基石和首选，它通过多种途径促进葡萄糖的代谢从而控制血糖，然而它能够引起胃肠道副作用，一般建议随餐服用，并根据血糖水平逐步调整剂量从而改善胃肠道耐受性。

磺酰脲类促胰岛素分泌剂的代表药物有格列齐特（达美康）和格列美脲（亚莫利）等。其中格列齐特起效时间为服药后30分钟，因此需在餐前半小时服用，而格列美脲为长效制剂，每天1次用药，可在早餐时服用。

非磺酰脲类促胰岛素分泌剂的代表药物有瑞格列奈（诺和龙）、那格列奈（唐力）等，该类药物起效快，维持时间短，被称为“餐时血糖调节剂”，主要用于降低餐后血糖，因此需在餐前15分钟内服用，一般可在餐前1分钟服药。

DPP-4抑制剂的代表药物有西格列汀（捷诺维），利格列汀（欧唐宁）等，该类药物通过间接途径促进胰岛素的分泌，因此服药时间不受进餐影响，一般每日清晨给药1次以应对血糖晨峰。

α-糖苷酶抑制剂的代表药物是阿卡波糖（拜糖平）、伏格列波糖（倍欣），该类药物针对性地抑制食物摄入后的多糖分解从而降低餐后血糖，因此必须随餐服用，建议在吃第一口饭时服药。

胰岛素增敏剂以罗格列酮和吡格列酮为代表，该类药物为长效制剂，每日一次于早餐前1分钟服药效果最佳。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂的代表药物有达格列净（安达唐）、卡格列净（怡可安）、恩格列净（欧唐静）等，该类药物通过促进肾小管对葡萄糖的重吸收，加速糖的尿排泄达到降糖作用，因此具有心血管系统保护作用，且不受进食的影响。该类药物为长效制剂，每日1次给药，推荐晨起空腹口服，见图6、图7。

图6 口服降糖药图

近年，一类新型降糖药备受关注，也就是GLP-1受体激动剂，包括利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽等这一类注射型的降糖针剂。

该类药物通过激动GLP1受体促进胰岛素的分泌，具有较高的降糖效能图。研究显示，长期应用司美格鲁肽（1 mg/w）30周后，降低糖化血红蛋白（HbA1c）效能相对优于二甲双胍和达格列净等SGLT2抑制剂类药物。根据其降糖疗效，2023版《ADA糖尿病诊疗标准》将司美格鲁肽、度拉糖肽列为“降糖疗效非常高”的药物，其他GLP-1RA列为“降糖疗效高”的药物，见图8。

同时，该药还具有延缓胃排空的作用，通过抑制食欲而具有较好的减重效能。2023版《ADA糖尿病诊疗标准》将司美格鲁肽列为“减重效果非常高”的药物，度拉糖肽和利拉鲁肽为“减重效果高”的药物，见图9。

然而，值得注意的是，虽然它和胰岛素一样是皮下注射的针剂型药物，但它不是胰岛素，不能用于1型糖尿病，而是适用于肥胖型的2型糖尿病患者。

第二，该类药物均有FDA黑框警告，提示其具有甲状腺 C 细胞肿瘤风险，不得用于有MTC既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者。日本说明书中还提示，度拉糖肽具有导致严重腹泻和呕吐的潜在风险。

第三，虽然该类药物关于降糖和减重的疗效是确证的，但其在国内和国外的适应证获批却有所不同。在国外，利拉鲁肽（诺和力）和司美格鲁肽（Wegovy）均有制剂获批了应用于肥胖患者的体重管理，而度拉糖肽和艾塞那肽在国外也尚未得到获批。

目前，该类药物在国内并未批准用于降低体重的适应证，仍属于超说明书用药。相关临床试验正在进行中，我们可以期待一下试验的结果和后续适应证获批的进程。

此外，与降糖作用相比，该类药物用于减重时的剂量应更大。而其胃肠道不良反应又是剂量依赖性的，因此随着给药剂量的增加，胃肠道不适的症状也会相应更加明显。主要可引起腹泻、腹胀、腹痛、恶心、呕吐等，多见于治疗初期，呈一过性，随着使用时间延长逐渐减轻。在使用过程中，需根据不良反应的耐受情况逐渐进行剂量爬坡，见图10。

图8 GLP-1受体激动剂降糖效应图

图9 GLP-1受体激动剂减重效应图

图10 GLP-1受体激动剂注意事项

胰岛素制剂根据作用时间长短分为短、中、长效和预混制剂等品种（见表1）。超短效制剂起效迅速，于餐前即刻皮下注射给药，短效胰岛素皮下注射半小时后开始起效，于餐前半小时给药，这两者主要用于控制餐后血糖。中效胰岛素于给药后2～4小时开始起效，药效持续16～24小时，主要用于控制夜间和空腹基础血糖，每日两次于早晚餐前注射。（超）长效胰岛素用于控制全天基础血糖，每天任意时间注射一次，一般与短效胰岛素联用强化血糖管理。

肾脏排泄具有明显昼夜节律：白天人体肾功能相对较好，尿液pH值较高，有利于利尿药发挥更好的疗效，因此利尿药通常选择晨起服用，比如氢氯噻嗪于早晨7点服用，呋塞米上午10点服用。

哮喘在夜间睡眠时的发作风险是白天的百倍，具有夜间发作黎明前加重的趋势，因此多数平喘药以日低夜高的给药方案为最佳，比如特布他林可采用早8点服用5 mg，晚8点服用10 mg的给药方案。人体胃酸分泌从中午开始攀升，晚8点左右急剧上升，于晚10时达到高峰。因此，抗酸药可选择于餐后1～3 h和临睡前服用。

抑酸药中替丁类H2受体拮抗剂可早晚各一次或临睡前服用1次；拉唑类质子泵抑制剂因多为肠溶胶囊，需空腹服用，因此于晨起空腹服用或于晚8点加服一次以防夜间酸突破。

胃黏膜保护药则需在进食前对胃黏膜套上保护套，因此于两餐之间半空腹服用为最佳。铁的吸收依赖于胃酸作用，因此抗贫血药铁类制剂宜在餐后30～60分钟胃酸分泌最活跃的时间服用，因此一般于晚餐后半小时一次口服。人体激素调节具有昼夜节律性。皮质激素于早8点达到全天的最高峰，因此将全日量于早8点一次给药的方案优于等量多次给药，亦可采取早高晚低的给药方案，见图11。

图11 人体节律与药物治疗图

关于用药时间的讲究其实还有很多，在生活中如遇服药问题，首先我们要遵循医嘱，此外还可以积极问询药师，我们可以通过各大医院线上或线下的药学门诊进行用药咨询，比如华山医院每日开放的药学门诊就可以为患者解答用药相关的疑问。知其然知其所以然，当我们明白了这些时间数字密码背后的因由，怎么用药就变得豁然开朗。