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上海交通大学医学院附属瑞金医院 张玲
据报道，约30%~50%的胃食管反流病（GERD）患者在治疗后不能得到完全缓解。这不仅会对患者生活造成影响，还会影响工作、学习，甚至睡眠，严重降低了患者的生活质量。
首先，需要了解一下难治性GERD的定义，才能在实际工作中练就出火眼金睛将他们识别出来。国内外对难治性GERD的定义尚无统一标准。我国2020年共识将其定义为双倍剂量PPI治疗8周后反流、烧心等症状无明显改善者。我们知道，PPI存在不同代谢类型之分，当一种PPI效果欠佳时，可考虑更换PPI种类，或予以新型抑酸药物（P-CAB,钾离子竞争性酸阻滞剂）药物治疗。因此，拟诊难治性GERD时，也要考虑到原来的治疗方案中抑酸药物的种类，是否尝试更换过其他药物，均效果欠佳。
其次，要仔细询问病史，认真寻找剖析患者治疗失败的原因，可以从以下6个方面着手。
比如是否按时按疗程服用药物，服用的剂量方法是否正确。PPI空腹服用效果好。而P-CAB不受进餐时间影响，如果很难做到空腹服用的，可考虑服用P-CAB。还有是否有注意生活方式的改变，是否注意避免那些容易诱发GERD的因素，如过饱、浓茶、咖啡、巧克力、高脂饮食等。临床上不乏明知咖啡可诱发症状，仍选择在服药的同时饮用咖啡的情况。
虽然PPI或P-CAB是GERD的最主要治疗药物，但当治疗效果不佳时，可考虑辅以其他药物。目前认为，对于夜间症状明显者，可考虑睡前加用H2受体阻滞剂（H2RA）。食管清除能力差，合并早饱、上腹饱胀、恶心、呕吐者可以加用促动力药。
如前所述，不同的PPI在人体代谢受代谢酶基因多态性的影响，主要分为快代谢、慢代谢和中间代谢型。快代谢则药物清除快，胃酸抑制不完全，症状持续存在导致难治。有条件的单位，可以通过抽血进行CYP2C19基因型检测。如无条件，可根据经验更换不同类型的药物。
pH阻抗监测有助于分析反流类型和症状之间的关系。研究显示，PPI治疗后如存在残留酸反流、弱酸反流、非酸反流也可引起难治性GERD。pH阻抗监测有助于分析PPI治疗失败的原因。有研究表明，在PPI治疗失败的患者中，近端弱酸反流程度是症状反流时间的最重要决定因素。如pH监测显示难治性GERD为非酸反流所致，治疗策略应减少反流次数，目前尚无理想药物，治疗上十分棘手。
精神心理因素是GERD的发病因素之一，也可影响患者的治疗效果。临床上，可应用焦虑抑郁量表对难治性患者进行评估，也可请精神心理科医生会诊，与精神心理科医生共同诊治。
GERD的典型症状是烧心和反流，但这些症状并非GERD独有，其他器质性疾病、食管动力障碍性疾病、功能性胃肠病均可出现这些症状。因此，当患者治疗效果不佳时，除了分析以上原因外，还要注意排除是否误诊。贲门失弛缓是一种原发性食管动力障碍性疾病，当吞咽困难症状不明显时，容易被误诊为GERD。功能性烧心和食管高敏感也可有GERD样症状，有时很难分辨。嗜酸性食管炎、药物性食管炎、皮肤疾病累及食管、功能性消化不良等也是需要注意鉴别的疾病。因此，临床上遇到难治性GERD患者，应予以高分辨率食管压力测定、内镜及活检病理、pH阻抗监测等。
那么，在临床工作中，如果考虑患者为难治性GERD，应该如何诊治呢？
最初的治疗可以包括生活方式的改变和PPI方案的优化。调整生活方式方面包括减肥、特别是腹部肥胖明显的；避免睡前2~3小时进食；抬高床头睡觉；尽可能左侧卧位睡觉。优化PPI治疗方法：饭前30 min服用PPI，增加剂量至每天两次；更换更有效的PPI；考虑换用P-CAB。
如果症状持续，可以进行辅助药物治疗，包括短期夜间服用H2RA、黏膜保护剂、促动力药物等，症状持续性无法改善的患者还要行食管测压和24小时pH阻抗监测、内镜及活检病理等，排除误诊可能。
还可加用内脏疼痛调节剂，中医中药治疗等。如果以上方法尝试后仍治疗失败，经全面、细致的检查除外其他病因，确实存在反流证据的，可权衡利弊后行内镜或手术治疗。
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