IgA肾病(IgAN)   IgAN是最常见的原发性肾小球疾病,目前临床干预手段有限,亟须新的治疗方案。阿曲生坦在蛋白尿肾小球疾病患者中的应用(AFFINITY研究,NCT04573920)以ETRA拮抗剂阿曲生坦干预IgAN等肾脏疾病患者,IgAN队列纳入尿蛋白/肌酐比值(UPCR)在0.5～1.0 g/g的患者,12周和24周时24 h UPCR分别减少48.3%和54.7%[9]。另一项3期临床阿曲生坦在IgAN患者中的应用(ALIGN试验,NCT04573478)纳入24 h尿蛋白定量≥1 g/d具有肾衰竭高风险的IgAN患者,中期分析结果表明,阿曲生坦组尿蛋白显著减少[10]。司帕生坦是内皮素-血管紧张素受体双重拮抗剂,对ETRA和1型血管紧张素Ⅱ受体具有高选择性。3期临床试验司帕生坦治疗IgAN患者的效果和安全性研究(PROTECT研究,NCT03762850)纳入406例尿蛋白定量>1 g/d的IgAN患者,第110周时司帕生坦组(400 mg/d)蛋白尿显著减少,UPCR较基线下降42.8%,2年内肾小球滤过率(eGFR)每年下降2.9 mL/(min·1.73 m2),而对照组厄贝沙坦组UPCR仅下降4.4%,eGFR每年下降3.9 mL/(min·1.73 m2),显示司帕生坦对肾功能的保护趋势[8]。三项研究均显示ERA能减少IgAN患者蛋白尿,改善患者肾功能,提示ERA治疗IgAN的有效性。目前司帕生坦已被FDA批准用于治疗IgAN。

糖尿病肾病   ERA可抑制糖尿病小鼠体内乙酰肝素酶表达,恢复糖萼厚度,减少巨噬细胞浸润,降低血浆炎症标志物浓度,减少尿蛋白,延缓肾功能衰竭[11]。用阿曲生坦干预可增加2型DKD小鼠肾小球足细胞数量,逆转足突消失,减少系膜基质积聚及肾间质纤维化[12],Caires等[7]发现ETRA/B拮抗剂马西替坦通过抗氧化作用抑制自发性高血压和链脲佐菌素诱导的高血糖大鼠肾损伤,说明ERA在糖尿病动物模型中起肾脏保护作用。

多项临床研究也证实,ERA对DKD患者有效。ASCEND研究发现,高剂量非选择性ERA阿伏生坦减少DKD患者蛋白尿,但液体超负荷及充血性心力衰竭等不良事件增加导致试验提前终止[4]。随后的阿曲生坦治疗糖尿病肾病研究(SONAR研究,NCT01858532)对排除心力衰竭风险的DKD患者进行研究,发现低剂量阿曲生坦(0.75 mg/d)不仅减少蛋白尿,显著延缓血清肌酐上升及终末期肾病进展,且液体潴留、心力衰竭发生率较ASCEND研究少[13-14]。一项荟萃分析显示阿曲生坦0.75 mg/d可最大限度减少蛋白尿,且液体潴留不良作用最少;亚组分析提示阿曲生坦治疗亚洲人种、舒张压较低且基线时高尿蛋白患者时获益最多[5]。

ERA联合其他药物治疗DKD也有一定疗效,由于钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)2抑制剂(SGLT2i)能减少肾小管重吸收钠,促进排钾,理论上可减轻ERA水钠潴留作用和高钾风险,二者组合使用更能获益,减少不良作用。ZENITH-CKD研究以ETRA拮抗剂齐泊腾坦联合达格列净干预CKD患者,提示齐泊腾坦1.5 mg联合达格列净片10 mg治疗效果最佳,UPCR下降最多,且不良反应较少[6]。另一项随机对照试验齐泊腾坦和达格列净治疗尿蛋白升高的2型糖尿病患者研究(ZODIAC,NCT05570305)比较齐泊腾坦1.5 mg和达格列净10 mg单药及联合用药的效果,以及能否减轻液体潴留。2期临床试验安立生坦、索格列净与肾损伤预防的随机评估研究(ASPIRE研究,NCT06072326)纳入DKD患者,分别接受高选择性ETRA拮抗剂安立生坦和SGLT1/2双靶点抑制剂索格列净及两药联合治疗,以进一步明确ERAs与SGLT2i联用对DKD的心脑肾保护作用,预计在2025年完成。

局灶节段性肾小球硬化(FSGS)   FSGS患者常表现不同程度蛋白尿,相当部分患者疗效不佳。2期临床试验DUET研究评估司帕生坦治疗原发性FSGS患者的疗效和安全性,研究纳入109例年龄8～75岁、UPCR≥1.0 g/g、eGFR>30 mL/(min·1.73m2)且肾活检为FSGS的患者,治疗8周后司帕生坦400 mg/d较厄贝沙坦300 mg/d能更显著减少蛋白尿和血压,部分缓解和完全缓解率更高,但有高钾和贫血趋势,更易出现低血压、头晕、水肿和胃肠道反应[15-16]。3期临床试验司帕生坦在原发性FSGS患者中的研究(DUPLEX研究,NCT03493685)纳入371例年龄8～75岁、UPCR≥1.5 g/g、eGFR>30 mL/(min·1.73 m2)的原发性FSGS患者,分别接受800 mg/d司帕生坦及300 mg/d厄贝沙坦,中期结果显示36周时司帕生坦组蛋白尿部分缓解率显著高于厄贝沙坦组(42.0% vs 26.0%),这一趋势持续到108周,司帕生坦组UPCR减少50.0%,而厄贝沙坦组减少32.3%,证实司帕生坦能显著降低FSGS患者尿蛋白,第108周时两组eGFR斜率没有显著差异,厄贝沙坦组达到复合肾脏终点(肌酐下降≥50%,肾功能衰竭及死亡)患者比例高于司帕生坦组,表明司帕生坦可改善肾脏预后[17],两组不良反应事件发生率无显著差异。其对肾功能的长期保护作用需在更多样本量、更长期的研究中进一步验证。

系统性红斑狼疮(SLE)   SLE是一种自身免疫病,活动性狼疮肾炎患者尿液ET-1浓度及ET-1排泄分数远高于IgAN、薄基膜肾病及类风湿性关节炎患者,提示在炎症性肾脏疾病早期阶段,尿ET-1可作为肾脏炎症标志物,并用来判断治疗及复发情况,未来可通过干预ET治疗SLE[18]。SLE小鼠模型发现波生坦可降低抗dsDNA IgG水平,阿曲生坦减少肾脏T细胞浸润,两药都能减少肾小球硬化,减轻体重,改善SLE小鼠高胰岛素血症、胰岛素抵抗和脂肪组织炎症,对患肥胖和胰岛素抵抗相关疾病的SLE患者有潜在的治疗益处[19]。

Alport综合征(AS)   AS是最常见的遗传性肾病之一,由编码Ⅳ型胶原α链的基因突变所致。AS模型小鼠肾小球中ET-1显著升高,激活ETRA致肾脏系膜细胞伪足侵袭肾小球毛细血管,系膜蛋白沉积基膜,其中层黏连蛋白211促进促炎细胞因子及基质金属蛋白酶表达,降解基膜Ⅳ型胶原,引起血尿、蛋白尿及肾功能下降。ETRA抑制剂治疗AS模型小鼠可减少细胞外基质积聚,延缓耳蜗毛细血管基膜增厚,改善听力[20]。ETRA抑制剂Sitaxentan治疗可减少AS模型小鼠尿蛋白,防止肾小球硬化及肾间质纤维化,改善肾功能,使小鼠寿命延长20%[2]。以往常使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)延缓AS进程,近来有临床试验用ETRA抑制剂干预AS[21],AFFINITY研究证实阿曲生坦显著减少Alport综合征患者蛋白尿。

其他   有研究以ETRA拮抗剂联用ACEI干预慢性心力衰竭合并CKD大鼠模型,发现不仅减少心肌肥大,还显著减少蛋白尿,减轻肾损伤[22]。除了肾脏保护作用,ERA还能调节患者血脂水平,Sitaxentan治疗后CKD患者血总胆固醇、低密度脂蛋白、三酰甘油水平显著降低,心血管疾病风险降低,有利于保护CKD患者心肾功能,减少临床心血管事件[23]。

系统性硬化症(SSc)是一种结缔组织病,其特征是慢性炎症和纤维化,伴血管损伤,60%～80%患者累及肾脏,5%患者发生硬皮病肾危象(SRC),表现为血压升高,肌酐升高进展至肾脏透析,生存率极低。研究表明波生坦能控制血压,减少尿蛋白,为SRC患者提供长期肾脏保护[24]。齐泊腾坦改善肾硬皮病疗效研究(ZEBRA研究,NCT02047708)用齐泊腾坦治疗CKD 2或3期SSc患者,在25周及52周发现安慰剂组eGFR下降,而齐泊腾坦组平均eGFR增加,尿单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)水平下降,肾脏损伤减轻,且无明显不良反应,但可溶性血管细胞黏附分子1(sVCAM-1)在两组中无显著差异[25]。

镰状细胞病(SCD)是由血红蛋白基因突变引起的遗传性血液病,慢性溶血和血管闭塞导致缺血性组织损伤及多器官功能障碍,其中肾脏损害是SCD患者最严重的并发症之一,近20%的SCD患者死于肾脏疾病,表现为肾小球功能丧失、肾乳头坏死、肾小管间质损伤等。SCD模型小鼠中血浆ET-1、皮质ET-1 mRNA表达升高,肾铁含量增加,造成肾脏损伤。安立生坦减少MCP-1产生,减轻肾脏炎症反应,通过增加膜铁转运蛋白1(FPN1)表达来促进肾脏铁循环,减少近端肾小管细胞中的铁沉积,减轻肾脏铁过载[26]。体内和体外拮抗ETRA使NADPH氧化酶亚基mRNA表达显著减少,活性氧生成减少,从而减轻肾脏炎症,减少肾小球硬化和肾小管损伤,降低蛋白尿[27]。与单独使用羟基脲相比,安立生坦和羟基脲联合治疗显著减少SCD肾损害小鼠肾损伤分子1(KIM-1)排泄,减少免疫细胞浸润和间质炎症,对肾小管起保护作用[28]。临床缺乏针对SCD肾脏并发症的干预措施,动物试验表明长期拮抗ETRA能有效防治SCD肾脏并发症,提示ETRA拮抗剂或许可延缓SCD肾脏疾病进展。此外ET-1介导的铁代谢调控及ETRA拮抗剂的铁再利用潜力可以为治疗肾性贫血等疾病提供新思路。