早期研究发现高尿酸血症是卒中的预测因素，但高尿酸血症与卒中之间的关系存在争议。一项系统性评价和荟萃分析纳入了15项前瞻性队列研究，随访最终结局包括22 571例卒中患者和1 042 358例非卒中患者，分析结果显示高尿酸血症与卒中发生风险呈正相关。

Bos等随访研究发现尿酸是心肌梗死与卒中的重要危险因素，并且在校正其他血管危险因素后尿酸仍然是心脑血管事件发生的危险因素。Tu等随访3243例无合并症（高血压、糖尿病、心血管疾病、高脂血症、肥胖及慢性肾病等）的中国老年人（2009-2013年），结果显示无合并症的无症状高尿酸血症患者缺血性卒中或出血性卒中的发生率显著高于正常血尿酸者，且在高尿酸血症者及正常血尿酸者中男性和女性卒中的发生率无显著差异。

此外，一项与剂量相关的前瞻性荟萃分析表明血清尿酸水平升高对男性和女性发生卒中的影响大致相同，血清尿酸水平每增加1 mg/L，男性卒中风险增加10%，女性卒中风险增加11%。然而，Zhang等研究发现，血清尿酸水平与卒中的发生没有显著的联系。同时，Jiménez等在一组女性病例对照研究中发现，血尿酸水平不是卒中的独立危险因素。

血清尿酸作为一种抗氧化剂，在神经退行性疾病中起到神经保护作用，但是血清尿酸水平升高能够激活炎症反应，具有氧化作用。尿酸与卒中相关研究的结论不一致，但目前越来越多的研究表明血清尿酸水平升高增加了正常人发生卒中的风险，而不是发挥神经保护作用。Weir等对3731例急性卒中患者的随访发现，较高的血清尿酸水平是卒中患者不良预后的独立影响因素，同时也增加了患者未来血管事件的发生率。然而，一项回顾性研究发现高尿酸水平对急性卒中患者起保护作用，能降低其早期神经功能恶化的风险。

另外一项纳入8131例急性卒中患者的系统性评价和荟萃分析结果表明，预后良好的患者血清尿酸水平高于预后不良患者，血清尿酸对急性卒中患者的神经功能转归具有保护作用。早期的研究表明血清尿酸水平升高与卒中患者预后不良相关，然而近期更多的研究表明尿酸可通过抗氧化等多种机制改善卒中患者的预后，未来需要更多的临床及基础研究进一步明确尿酸与卒中预后的关系及潜在机制。

机制探索

目前越来越多的学者深入研究尿酸与卒中的潜在机制，但其相关的机制尚不明确，现将研究发现的机制总结归纳如下。尿酸促进卒中的可能机制有：

①尿酸盐沉积于血管壁，通过Toll样受体识别，激活含pyrin结构域NOD样受体家族3（NALP3）炎症小体，从而促进IL-1β的合成，促进血管炎症反应。

②可溶性尿酸可以介导自由基产生，并起到助氧化剂作用，从而导致血管炎症反应。

③黄嘌呤氧化酶产生氧化应激作用，其与内皮细胞结合使NO失活，从而导致血管损伤；通过血管的炎症及损伤导致动脉粥样硬化，从而促进卒中的发生与发展。

④高尿酸血症患者的合并症主要有肥胖、慢性肾病、高血压、糖尿病、心脏病等，可能通过其他合并症促进卒中的发生及带来不良预后；Chaudhary等研究发现严重的高血压可能是高尿酸血症和卒中的中间途径；但在一项配对研究中，校正高血压等心血管因素后高血尿酸水平与卒中发生风险的关系无统计学差异。

尿酸与卒中呈负相关的可能机制有：

①尿酸的抗氧化性保护大脑免受脑缺血影响，因此降低卒中发生风险。

②尿酸可通过减少梗死面积、保护血脑屏障完整性和改善神经功能状况，从而改善缺血性卒中的预后。

③尿酸通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2）通路以及调节脑源性神经营养因子（BDNF）和神经生长因子（NGF）等神经营养因子的表达发挥抗氧化和神经保护作用，从而减少脑部缺血再灌注的氧化应激。

④缺血性卒中后，尿酸治疗可上调Krüppel样转录因子2（KLF2），减少血管内皮生长因子A（VEGF-A）的表达，从而保护脑内皮细胞功能。

Singh等的研究发现老年人早期使用别嘌呤醇可降低卒中发生风险，特别是缺血性卒中，其中的一个机制是别嘌呤醇可以降低血清尿酸水平。

Akkineni等的研究发现用别嘌呤醇治疗无症状高尿酸血症，降低了血管事件的发生率。高尿酸血症可通过动脉粥样硬化引起脑血管病的发生，然而Tanaka等的研究发现无症状高尿酸血症者使用非布司他治疗后并不能延缓颈动脉粥样硬化的进展。

高尿酸血症是心脑血管事件发生的危险因素，但是目前关于无症状高尿酸血症者是否需要早期治疗的研究较少，且结论不一致，没有充分的证据表明降低无症状高尿酸血症者的血清尿酸浓度可有效预防血管事件的发生。在脑血管病的进展方面，Amaro等的研究结果表明尿酸治疗可预防急性卒中患者的早期进展。在脑血管病的预后方面，相关的研究发现急性卒中患者进行尿酸治疗可减少梗死进展，同时可改善高血糖患者的预后。另外有研究发现在阿替普酶溶栓治疗的急性缺血性卒中女性患者中，尿酸治疗可延缓其梗死进展。

Chamorro等的临床试验发现接受静脉溶栓后再取栓的卒中患者进行尿酸治疗是安全的，同时可以改善卒中的预后。

然而，一项随机、双盲的2b/3期临床试验表明，与安慰剂治疗相比，在溶栓治疗中加入尿酸治疗并不能增加卒中患者良好预后的比例。尿酸作为一种内源性抗氧化剂，具有神经保护作用，多项临床试验结果表明急性卒中患者尿酸治疗可延缓患者梗死进展及改善其预后，但也有研究表明尿酸治疗不能改善卒中患者的预后，因此还需要更多的临床试验来探索卒中患者尿酸治疗的作用。

综上所述，高尿酸血症与卒中、脑小血管病等脑血管病密切相关，大部分的研究表明尿酸升高增加了脑血管病的发生风险。在临床治疗方面，高尿酸血症是否需要早期干预，以及尿酸治疗对脑血管病患者的疾病发展与预后是否有益，还需要大样本的临床随机对照试验进一步探索研究。

来源：神经内科及重症医学文献学习（作者：陆皓璇等）