山东大学齐鲁医院侯明教授团队牵头的一项不可逆BTK抑制剂奥布替尼治疗成人慢性ITP的随机、开放标签、Ⅱ期研究近期发表于American Journal of Hematology（IF: 12.8）。

原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种以孤立血小板减少为特点的自身免疫性疾病，自身反应性B细胞产生抗血小板抗体，介导致敏血小板在单核巨噬系统经Fcγ受体过度清除是ITP的主要发病机制。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是参与B细胞发育、存活及发挥生理功能的重要激酶。奥布替尼作为一种口服、高选择性、不可逆的BTK抑制剂，已被证明可干预BCR和Fcγ受体信号通路，通过双靶点调控对ITP模型小鼠起到治疗作用。

本研究作为我国首个BTK抑制剂治疗ITP的临床研究，旨在评估奥布替尼用于成人慢性ITP的疗效和安全性。研究纳入对一线治疗无效、不耐受或复发的ITP患者33例，将患者1:1随机分配至初始剂量为30 mg/d (18例)或50 mg/d (15例)组，给药24周。其中30 mg组若第4周时血小板计数低于50×10⁹/L且无明显副作用，可增加剂量至50 mg/d。主要研究终点为至少连续2次血小板计数≥50x10⁹/L，且在血小板计数升高的前4周内未使用挽救药物。持续应答定义为第14~24周内，6次随访中至少4次血小板计数≥50×10⁹/L，且在血小板计数升高的前4周内未使用挽救药物。

疗效评价：36%（12/33）的患者达到了主要研究终点，其中初始剂量50 mg组为40% (6/15)，30 mg组为22%（4/18），另有2例患者在给药剂量增至50 mg/d后达到了主要终点。27% (9/33) 的患者获得持续应答，其中50 mg组为27% (4/15)，30 mg组为22%（4/18），另有1例患者虽然仅接受8周治疗，但有连续8次血小板计数超过50×10⁹/L。50 mg组起效更快，达到首次血小板计数≥50×10⁹/L的中位时间为9天（IQR，8-75）。

亚组分析：22例既往对糖皮质激素或静脉注射丙种球蛋白有应答的患者当中，初始剂量50 mg组75%（6/8）的患者及30 mg组29% (4/14) 的患者达到了主要研究终点，持续应答率分别为50%（4/8）和21%（3/14）。

安全性评价：所有治疗相关不良事件（TRAE）均为1级或2级，症状轻微。没有发生严重的TRAE或与治疗相关的出血/血栓事件。

侯明教授：

近年来，在相关指南及共识的推动下，我国ITP的规范化诊疗水平有了大幅提升。目前，ITP患者的一线治疗方案为糖皮质激素或丙种球蛋白，多项RCT研究及真实世界数据显示，地塞米松具有起效快、完全缓解率较高、安全性较好等优势，被国内外指南作为一线激素治疗的首选。但一线治疗仍存在不可忽视的短板，即初始反应率高，但减停药量后患者的复发率也高，几乎2/3以上的患者会复发。

针对减停激素后患者复发的难题，目前我们“两条腿走路”。

其一：开发新药或老药新用（即开发现有药物的新适应证）。如BTK抑制剂，国内外的专家学者在自身免疫性疾病ITP，以及其他风湿性疾病中都进行了许多探索。我们在同类药物中筛选了7种不同的BTK抑制剂，其中，奥布替尼在主动型ITP小鼠模型中，展现出较强的疗效，它不仅在B细胞的活化和分化中显示出显著的抑制作用，还有效减轻了巨噬细胞对血小板的吞噬。所以，我们选择将BTK抑制剂奥布替尼作为ITP Ⅱ期临床研究的目标药物。

结果显示，对于既往应用激素或丙种球蛋白有效的ITP患者，奥布替尼有效率可高达75%，持续缓解率也能够达到50%。由此可见奥布替尼的升板作用明确，甚至与国外已发表的Rilzabrutinib Ⅱ期研究结果相当。与之不同的是，本研究中我们选用小剂量奥布替尼，从而使患者的耐受性及不良反应都具有良好的可控性。关于发掘新药，除BTK抑制剂外，脾脏酪氨酸激酶（Syk）抑制剂、FcRn拮抗剂、补体C1抑制剂、BAFF-R抑制剂等药物都具有广阔地应用前景。

其二：联合用药。在应用大剂量地塞米松的基础上，联合TPO受体激动剂、利妥昔单抗、神经氨酸酶抑制剂、全反式维甲酸以及其他免疫抑制剂霉酚酸酯等，联合用药比单药治疗显示出更好的长期疗效。近年来，ITP联合治疗也逐渐成为国内外研究的热点。

我相信通过“两条腿走路”，未来有希望攻克ITP患者一线治疗持续缓解率低的世界性难题。