患者女性，38岁，发热伴恶心1 d，于2019年9月4日入浦东新区传染病医院。入院前1天，患者进食过期牛奶后出现发热，热峰41.5 ℃，腹泻1次，大便色黄，水样便，乏力，恶心，无呕吐，无腹痛。外院予以物理降温、退热、抗感染和保肝降酶等治疗无明显好转入院。否认传染病患者接触史。查体：体温36.5 ℃，神志清楚，精神稍萎。皮肤黏膜颜色正常，无皮疹，无出血点，无瘀斑，无肝掌，无蜘蛛痣。浅表淋巴结无肿大。无巩膜黄染。咽部充血，两侧扁桃体无肿大。心肺听诊无异常。腹平软，无压痛及反跳痛。肝脏肋下、剑突下未触及，脾脏左肋下2 cm可触及。双下肢无浮肿。神经系统检查未见异常。血常规：白细胞3.21×10⁹/L，中性粒细胞3.21×10⁹/L，中性粒细胞比率92.4%，淋巴细胞0.451×10⁹/L，淋巴细胞比率18.1%，血红蛋白134 g/L，血小板计数103×10⁹/L。C反应蛋白12 mg/L。肝功能：ALT 262 U/L，AST 172 U/L，TBil 13.3 μmol/L，GGT 139 U/L，乳酸脱氢酶(LDH) 293 U/L。肌酸激酶(CK)189 U/L。淀粉酶、血糖、血脂、凝血功能均正常。PCT 0.16 ng/ml。便常规：色黄，水状，少量白细胞。入院诊断：(1)肝功能损伤(病因待查)，(2)急性胃肠炎。予甲磺酸帕珠沙星抗感染，复方甘草酸苷、还原性谷胱甘肽、垂盆草颗粒保肝降酶、苦黄注射液清利湿热及炉甘石洗剂止痒对症治疗。

入院第2天，患者仍有发热，热峰38.4 ℃，恶心，无呕吐，腹泻3次，大便色黄，水样便。晨起患者出现头身、躯干部散在红色斑丘疱疹，以颜面部先发，逐渐蔓延至躯干部。部分形成水疱，伴瘙痒。查体：体温38.2 ℃，右侧颌下可扪及一肿大淋巴结，大小1 cm ×1 cm, 质中，活动度可，无压痛。头面及躯干部散在红色斑丘疹、疱疹，未见破溃及结痂。辅助检查：异型淋巴细胞7%。HAV、HBV、HCV、HEV检查结果均阴性。CSV-IgM阴性。霍乱弧菌、沙门志贺菌均阴性。抗核抗体：颗粒型、弱阳性。IgG、IgM均正常。T淋巴细胞亚群：CD3⁺ CD8⁺ T淋巴细胞/淋巴细胞45%，NK细胞/淋巴细胞6%。EBNA1-IgG阴性，EB-VCA-IgM阳性，EB-VCA-IgG阳性。血清EB病毒荧光定量(EBV DNA) 8.95×10³拷贝/ml。嗜异体凝集试验阴性。PCT＜0.15 ng/ml。便常规正常。B超：肝内回声分布均匀，增粗增密，肝内钙化灶，肝脏囊性病变，胆囊壁毛糙，脾肿大。结合患者症状及皮疹特点，明确诊断：(1)传染性单核细胞增多症(infectious mononucleosis, IM)，(2)水痘，(3)肝炎，(4)急性胃肠炎。加用阿昔洛韦、利巴韦林抗病毒治疗6 d后，患者无发热，无腹泻，面部及躯干部散在分布抓痕及痂疹，无新发斑丘疹及疱疹，颌下淋巴结及脾脏逐渐缩小。复查血常规、PCT、便常规正常，停用甲磺酸帕珠沙星注射液抗感染和利巴韦林治疗，继续予阿昔洛韦抗病毒。住院2周，患者胸腹部仍有少量散在色素沉着，肝功能恢复，停用保肝药物。住院3周复查EBV DNA：低于检测下限。患者临床症状消失，躯干部少量色素沉着，予停用阿昔洛韦，准予出院。

2.   讨论

IM是由急性原发性EBV感染所引起的单核巨噬细胞系统反应性增生性疾病，以不规则发热、淋巴结肿大、咽痛、周围血液出现异型淋巴细胞为主要表现^[1]。该患者诊疗过程中出现发热，颌下淋巴结肿大，咽部充血，脾大和皮疹，同时实验室检查出现异型淋巴细胞增多，血清EBV DNA阳性，EBNA1-IgG阴性，EB-VCA-IgM阳性，EB-VCA-IgG阳性，结合其临床表现及实验室检查指标，考虑急性感染^[2]，故能明确诊断IM。EBV感染后，机体免疫应答紊乱，系统性炎症反应会导致多脏器受累，故出现肝功能损伤，脾大。水痘是由水痘-带状疱疹病毒(varicella-zoster virus，VZV) 感染引起的一种急性传染病，表现为皮肤、黏膜上分批出现的斑疹、丘疹、疱疹和痂疹，儿童多发，成人相对少见，但症状比儿童重，少数可合并多种并发症^[1]。患者虽接触史不详，但有发热、典型皮疹表现和白细胞降低，故可诊断水痘。同时有不洁饮食(过期牛奶)摄入史，短期内出现发热伴恶心、腹泻等胃肠道症状，中性粒细胞和C反应蛋白升高，PCT升高，便常规有少量白细胞，考虑肠道菌群失调引起的急性胃肠炎。IM的潜伏期5~15 d，多数为10 d；水痘的潜伏期10~21 d，一般14~16 d。两种病毒感染人体的先后顺序不详，可同时感染，然后同期发病；或水痘导致机体免疫降低，在VZV感染的基础上合并EBV感染。目前临床IM合并水痘多见于儿童，成人发病的相关报道较少。笔者期望通过报道此病例，进一步推动该疾病的规范化治疗和认知。

该成人患者是EBV、VZV 2种病毒合并细菌混合感染，同时发病，治疗上采用抗病毒联合抗感染用药，配合对症治疗，取得了较好的临床效果。有研究^[3]表明，IM患儿的外周血中EBV DNA载量和疾病的严重程度相关，载量越高病情越严重，能有效反映出病毒感染的具体情况，对病情的评估带来有效的帮助。还有报道^[4]也指出了EBV DNA载量和肝功能异常及疾病的严重程度具有正相关。该例患者血清EBV DNA 8.95×10³拷贝/ml，同时伴肝功能损伤，为防止疾病进一步进展，故给予患者阿昔洛韦和利巴韦林抗病毒，复方甘草酸苷、还原性谷胱甘肽、垂盆草颗粒保肝降酶，甲磺酸帕珠沙星抗感染和苦黄注射液清利湿热等治疗。阿昔洛韦为嘌呤核苷类似物，干扰病毒DNA多聚酶，抑制病毒的复制，发挥抗病毒功效，属于水痘治疗的常规用药。针对成人IM的指南推荐意见或共识，虽然有报道不推荐抗病毒治疗^[5]，或出现严重并发症时给予激素治疗。考虑该患者属于混合感染，病情复杂，在密切监测药物毒副作用基础上，坚持足疗程的抗病毒治疗，临床收效显著。EBV相关病毒性肝炎的抗病毒疗程缺少研究，由于该病多为急性过程，一般选择血清EBV DNA阴转、血常规中淋巴细胞比例复常、体温复常及肝功能恢复至轻度肝炎水平^[6]2周以上为停药指征。针对患者病程中出现的高热、腰痛等症状，及时完善相关体格及实验室检查，对症处理。

通过详细询问相关病史，完善肝损伤原因相关的检查，排除脂肪性、酒精性、药物性、肝炎病毒感染、巨细胞病毒感染、自身免疫性、胆道因素等常见的病因，考虑该患者的肝功能损伤由EBV和VZV双重感染所引起。靳晓利等^[7]研究42例成人IM患者发现：肝功能异常发生率占50%，以转氨酶升高为主。符合本患者疾病特点。有研究^[8]发现EBV并不直接感染肝细胞、胆管上皮细胞或血管内皮细胞，而是通过CD8⁺T淋巴细胞间接导致肝功能损伤。王大刚等^[9]研究发现EBV和VZV等非嗜肝病毒感染造成严重肝损伤的患者不仅存在淋巴细胞形态的改变，同时伴有细胞免疫功能的紊乱，这可能是非嗜肝病毒导致肝损伤的原因之一。该患者考虑双重感染病毒导致的肝损伤，故早期积极保肝降酶治疗对促进疾病恢复，防止疾病进展有重要意义。

IM和水痘两种疾病临床表现均可见发热、皮疹，故从本病例中可以吸取诊断和治疗的经验。当遇到发热伴肝损伤的成人患者，予以抗感染、保肝降酶和对症治疗效果不佳时，需要进一步全面查找病因，根据相应的疾病诊断标准明确诊断。患者出现皮疹后，需要仔细观察皮疹特点，区分不同类型的皮疹。该患者头面部出现红色斑丘疹、疱疹，向躯干部蔓延，呈向心性分布，分批出现，后期出现痂疹，符合水痘的发病特点。但伴随水痘症状的好转，躯干部仍有部分丘疹、痂疹恢复缓慢，不呈分批出现的特点，考虑EBV感染后多形性皮疹，发病1~2周内出现，消退迟。

EBV慢性感染与鼻咽癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤和肝癌^[10-13]等多种肿瘤有关。同时又有研究^[14]表明，EBV参与了HBV相关性肝病的进展，可能与HCC的发生相关，并与肝功能有一定关系。该患者在EBV感染急性期即给予抗病毒治疗，可能有效防止慢性活动性EBV感染的发生及降低肿瘤性疾病发生风险。关注EBV感染的早期诊治和预后，可以避免病情迁延，降低病死率。但本案为个案，具有一定的代表性和局限性，EBV感染急性期抗病毒治疗的临床意义尚需临床实践进一步验证。本病例提示在临床上遇见发热、皮疹、肝功能损伤的患者，应详细询问病史，完善相关检查，早期明确诊断和治疗方案，减少误诊、漏诊率，提高治愈率。同时针对传染病患者，注意做好呼吸道隔离，密切监测患者体温及症状变化，根据病程、临床症状及实验室检测结果，及时调整用药。