北京时间2024年4月11日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表广东省人民医院/广东肺癌研究所吴一龙教授等开展的全球性、Ⅲ期、开放标签、随机试验ALINA期中分析结果，其表明对于切除术后ALK阳性ⅠB期、Ⅱ期或ⅢA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，与铂类化疗相比，阿来替尼辅助治疗显著提高无病生存率。在Ⅱ期或ⅢA期疾病患者中，阿来替尼组2年无病生存率为93.8%，化疗组为63.0%（HR 0.24；95% CI，0.13~0.45；P<0.001）。探索性分析显示，阿来替尼显著延长中枢神经系统无病生存期。

约4%~5%的NSCLC患者为ALK阳性，其确诊时常处于更晚期，且是脑转移高危人群。切除术后ALK阳性NSCLC患者推荐辅助治疗是铂类化疗，但其疗效有限，且不良事件发生率高。在ALINA试验中，与化疗相比，阿来替尼辅助治疗将疾病复发或死亡风险降低76%。NEJM同期配发的评论对本研究予以高度评价，尤其是阿来替尼对中枢神经系统复发风险的降低效应是肺癌治疗的一项突破。

对于可切除的ALK阳性NSCLC患者，以铂类为基础的化疗是推荐的辅助治疗方案。目前尚缺乏关于辅助阿来替尼与化疗相比在切除的ALK阳性NSCLC患者中的疗效和安全性数据。

我们开展了一项全球性、Ⅲ期、开放标签、随机试验，纳入完全切除的ALK阳性NSCLC患者，其疾病分期为ⅠB期（肿瘤直径≥4 厘米）、Ⅱ期或ⅢA期（根据美国癌症联合委员会和国际抗癌联盟第七版癌症分期手册进行分类），按 1:1 的比例随机分配至口服阿来替尼（600 毫克，每日两次）治疗24个月组或接受4个21天周期的静脉铂类化疗组。主要研究终点为无病生存期，按疾病分期为Ⅱ期或ⅢA期的患者进行分层检验，随后在意向治疗人群中进行检验。其他终点包括中枢神经系统（CNS）无病生存期、总生存期和安全性。

共257例患者被随机分配至阿来替尼组（130 例）或化疗组（127 例）。在疾病分期为Ⅱ期或ⅢA期的患者中，阿来替尼组2年无病生存率为93.8%，化疗组为63.0%（疾病复发或死亡的HR为0.24；95%CI为0.13~0.45；P<0.001）；在意向治疗人群中，两组的2年无病生存率分别为93.6%和63.7%（HR 0.24；95%CI 0.13~0.43；P<0.001）。与化疗相比，阿来替尼在CNS无病生存期方面具有显著的临床获益（CNS疾病复发或死亡的HR0.22；95%CI为 0.08~0.58）。总生存期数据尚不成熟。未观察到意外的安全性问题。

在切除的ⅠB期、Ⅱ期或ⅢA期ALK阳性NSCLC患者中，辅助阿来替尼显著改善了无病生存期，优于铂类化疗。

在NSCLC患者就诊时，约50%处于疾病早中期阶段（Ⅰ~Ⅲ期）。目前，手术联合新辅助/辅助化疗是这些患者的标准治疗方案，但较高的复发及转移风险限制了患者的生存获益。既往的辅助和新辅助化疗方案仅能将可手术患者的5年生存率分别提高5.4%和5%，并且化疗引起的严重不良反应可能会影响患者的治疗依从性和生活质量，进而影响生存获益。

而对于ALK阳性的NSCLC患者而言，即使在接受含铂辅助化疗后，ⅠB期疾病的5年复发风险仍高达45%，而Ⅲ期疾病的复发风险则高达76%。新辅助化疗/放化疗在术前缩小肿瘤和降低分期方面的效果有限，同时ALK阳性患者对治疗的敏感性尚无定论。因此，在围术期治疗阶段，ALK阳性的可手术NSCLC患者的治疗需求十分迫切且尚未得到充分满足。

ALINA研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照的III期临床研究，纳入了TNM分期（第7版）为ⅠB（≥4cm）-ⅢA期可手术的ALK阳性NSCLC患者，旨在分析与含铂化疗相比，阿来替尼单药辅助治疗在这部分患者中的疗效与安全性。

研究设计紧密结合临床实际，共纳入257例早期ALK阳性NSCLC患者，在手术实现完全切除后，按照1:1比例随机接受阿来替尼辅助治疗或标准含铂辅助化疗，阿来替尼组患者接受为期2年的靶向辅助治疗，对照组接受4个周期化疗。主要研究终点为研究者评估的DFS，即从随机化分组开始，到患者出现局部肿瘤复发、远处转移、新发肺癌或死亡的时间。采用层级统计检验对DFS数据进行分析，首先对II-IIIA期NSCLC患者的DFS数据进行检验，若存在显著统计学差异，再检验全部意向治疗人群（ITT）的DFS。次要研究终点包括总生存期（OS）、中枢神经系统的DFS及安全性。

此外，研究在分层阶段，除了考虑疾病分期等因素外，还结合了入组的亚裔患者（尤其是中国患者）人数较多这一实际情况，特别设置相应的亚组分析，为我国患者的临床应用提供了宝贵的参考价值。

吴一龙 教授

通讯作者及第一作者

广东省人民医院肿瘤学教授，博士生导师

IASLC杰出科学奖获得者

中国医师协会(CMDA)副会长

广东省医师协会(GDMDA)会长

广东省人民医院(GDPH)首席专家

广东省肺癌研究所(GLCI)名誉所长

中国胸部肿瘤研究协作组(CTONG)主席

2018-2023年临床医学领域全球高被引科学家

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中国医学论坛报 胡岳整理