CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是目前HR+/HER2-晚期乳腺癌的优选治疗。虽然这种治疗方案为患者带来了较长的无进展生存期，但是患者仍然会面临疾病进展的情况。在CDK4/6抑制剂治疗失败之后，应综合考量患者分子分型、既往治疗史、肿瘤进展情况及基因特征来选择下一步治疗策略。目前，在这样的情境之下尚缺乏高级别循证医学证据的指导。但有一部分循证医学证据提示我们在CDK4/6抑制剂治疗进展后有以下几个可选的治疗路径：（1）更换其他内分泌治疗药物；（2）更换其他靶向药物联合内分泌治疗；（3）更换为化学治疗；（4）ADC治疗。本文将针对CDK4/6抑制剂进展后更换其他靶向药物联合内分泌治疗的策略进行探讨。

PAM通路基因改变引发的通路活化被认为是导致乳腺癌内分泌治疗耐药的主要驱动因素之一，约有50%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者存在该通路异常活化。PAM通路上的核心分子mTOR、PI3K、AKT成为逆转内分泌耐药药物研发的热点。相关研究已经显示出mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂在HR+HER2-晚期乳腺癌中的疗效并应用于临床，成为CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展后的重要治疗选择。

2019年发表于新英格兰医学杂志的SOLAR-1研究是一项Ⅲ期随机对照研究，在既往接受过芳香化酶抑制剂（AI）治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌人群中，评估PI3K抑制剂阿培利司（alpelisib）联合氟维司群的疗效，对照组为安慰剂+氟维司群。研究纳入572例患者，其中341例患者肿瘤组织确认存在PIK3CA突变，近90%的患者为内分泌原发或继发耐药，晚期阶段未经化学治疗。研究结果显示，在PIK3CA突变人群中alpelisib联合氟维司群在PFS期方面取得显著获益，中位PFS期为11个月，安慰剂组为5.7个月（HR=0.65，95%CI 0.50-0.85，p＜0.001）（图1）。ORR方面，alpelisib联合氟维司群显著高于安慰剂组（26.6%对12.8%）。基于SOLAR-1研究数据，2019年5月美国食品药品监督管理局（FDA）批准Alpelisib联合氟维司群用于内分泌治疗期间或治疗后出现疾病进展的HR+/HER2-伴PIK3CA突变的晚期乳腺癌。由于研究开始时间较早，入组人群中既往应用过CDK4/6抑制剂的患者仅占6%左右。于2021年发表于柳叶刀肿瘤杂志的BYLieveⅡ期研究针对CDK4/6抑制剂治疗失败后的患者应用alpelisib联合氟维司群进行了尝试，该研究A队列共纳入121例CDK4/6抑制剂联合AI治疗中或治疗后进展的PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，alpelisib联合氟维司群治疗6个月的PFS率为50.4%，中位PFS期为7.3个月。该研究为CDK4/6抑制剂治疗失败后的患者应用alpelisib联合氟维司群增添了新的证据。由于alpelisib缺乏在中国人群的数据，因此在国内尚未获批上市且可及性不佳。

图1 PIK3CA突变人群PFS期

2023年发表于新英格兰医学杂志的CAPItello-291研究是一项Ⅲ期随机对照研究。在既往接受过AI治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌人群中，评估AKT抑制剂capivasertib联合氟维司群的疗效，对照组为安慰剂+氟维司群。该研究纳入708例患者，其中40.8%的患者存在AKT通路改变(包括PIK3CA/AKT1/PTEN异常)，69.1%的患者既往应用过CDK4/6抑制剂。结果显示，Capivasertib+氟维司群显著改善PFS期（7.2个月对3.6个月, HR=0.6, 95%CI：0.51~0.71; P<0.001），并且PIK3CA/AKT1/PTEN通路改变亚组PFS期获益更为明显（7.3个月对3.1个月, HR=0.5, 95%CI：0.38~0.65; P<0.001)（图2）。

2023年11月，capivasertib获得FDA批准上市，成为全球首个获批的AKT抑制剂。2024年ESMO BC会议公布了CAPItello-291入组患者后续抗肿瘤治疗结果，在总人群中，Capivasertib+氟维司群组PFS2期由12.5个月延长至14.7个月（HR=0.7），PIK3CA/AKT1/PTEN改变患者PFS2期获益更为显著（15.5个月对10.8个月，HR=0.52），提示capivasertib联合氟维司群不影响患者从后续治疗中获益。综上，capivasertib联合内分泌治疗是CDK4/6抑制剂进展后的HR+/HER2-晚期乳腺癌的重要治疗策略，并有望较快的在国内获批上市，惠及更多中国患者。

图2 A：总体人群PFS B：AKT通路突变人群PFS

2012年发表于新英格兰医学杂志的BOLERO-2研究是一项全球多中心Ⅲ期随机研究，比较了依维莫司联合依西美坦与安慰剂联合依西美坦在既往应用过非甾体芳香化酶抑制剂的绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效。研究纳入724例女性患者，既往均接受过非甾体芳香化酶抑制剂治疗，平均接受过3线治疗。结果显示，依维莫司联合依西美坦能够显著延长PFS期（研究者评估：7.8个月对3.2个月，HR=0.45，95％CI：0.38~0.54；P<0.0001；中心评估：11.0个月对4.1个月，HR=0.38，95％CI：0.31~0.48）；P<0.0001）（图3）。国内桥接研究BOLERO-5Ⅱ期研究纳入了159例中国患者，研究结果显示依维莫司+依西美坦组较安慰剂+依西美坦组中位PFS期显著延长5.4个月（7.4个月对2.0个月，HR=0.52，90%CI：0.38~0.71），为患者带来了优异的疗效。但由于研究开展较早，目前尚缺乏依维莫司联合内分泌治疗在CDK4/6抑制剂应用后人群的高级别证据。在我国，依维莫司可及性好且纳入医保目录，因此在HR+/HER2-晚期乳腺癌后线治疗中应用较多。

图3 A：研究者评估PFS B：中心评估PFS

总的来说，HR+/HER2-晚期乳腺癌在CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展后，我们有更换靶向药物联合内分泌治疗的重要策略。新的药物在PAM通路活化人群中的突出疗效，提示我们相关靶点检测的实施势在必行。在实际临床场景中，需要综合考虑药物的疗效、可及性、不良反应、经济性等因素为患者制定精准、个体化治疗方案。无论如何，PAM通路相关药物的研发和应用已经并在更进一步为晚期乳腺癌患者带来生存获益。

上期链接：更换为内分泌药物，CDK4/6i耐药后的治疗选择丨曼妙之声

互动小问题

CAPItello-291研究中AKT通路改变包括哪些靶点？

1. PIK3CA

2. AKT1  

3. PTEN  

4. 以上均是