2018年CSCO大会在厦门召开，中国医学论坛报CSCO官方直播间第壹现场邀请了三十余位专家，就肿瘤药物、泌尿肿瘤、胰腺肿瘤、乳腺肿瘤、肝胆肿瘤、肿瘤免疫、胃部肿瘤、食管肿瘤等领域的热点话题进行谈论。

我们挑选了其中精彩的场次，以文字配合视频的形式方便大家学习，以下是乳腺肿瘤专场内容。

主持人：

葛睿  复旦大学附属华东医院

嘉   宾：

郝春芳  天津肿瘤医院

薛妍  西京医院

杨华  河北大学附属医院

话   题：

1、早期luminal型乳腺癌的化疗减法怎么做？

2、早期乳腺癌辅助靶向治疗的加减法问题。

葛睿教授：

       先请薛妍教授谈一谈辅助靶向治疗的加法，到底哪些人需要做加法，具体要怎么做？

薛妍教授：

       对于HER2阳性乳腺癌的辅助治疗，目前来说还是基于化疗联合靶向治疗的模式，但我们更强调化疗的减法，而加法主要是针对靶向治疗。靶向治疗的加法有几种模式：一是靶向治疗时间的延长，关于赫赛汀辅助治疗的四大临床研究(HERA、NCCTG N9831、NSABP B-31及BCIRG 006)告诉我们，一年的曲妥珠单抗是标准的辅助靶向治疗时间。而延长靶向治疗时间会不会给HER2阳性的乳腺癌患者带来更好的无病复发和生存获益？在HERA研究中设计了一年和两年曲妥珠单抗的辅助治疗组，结果表明延长曲妥珠单抗的辅助治疗时间并未带来DFS和OS的获益，反而增加了心脏毒性等不良反应的发生，并加重了患者的经济负担。

       因此转变思路，是否可以再加上一种靶向治疗？APHINITY研究带来一个阳性结果。APHINITY研究其中一组是化疗和双靶联合，就是曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗，结果比化疗联合曲妥珠单抗提高了病人的IDFS。虽然整体来说提高数值不是很高，但在某些亚组，比如HER2阳性的高危复发亚组，像淋巴结阳性的亚组人群中，加入帕妥珠单抗的辅助靶向治疗，实际上给病人带来更多的获益。

       另外一个靶向治疗的策略，是在曲妥珠单抗治疗一年之后，再给一个强化的来那替尼的治疗。来那替尼是一种多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，在ExteNET研究中，结束一年曲妥珠单抗的辅助治疗之后，再加入来那替尼，不管是两年的IDFS还是五年的IDFS，都能给患者带来获益。进一步的亚组分析表明，更为获益的是激素受体阳性和淋巴结阳性亚组人群。

       所以整体来说，对于靶向治疗的加法，目前在时间的延长上并未取得一个阳性的结果，但在一些强化的辅助靶向治疗方面，无论是加入帕妥珠单抗的治疗，还是后续再给一个来那替尼的强化治疗，在某些人群中，比如说高危复发的病人或者激素受体阳性的病人中，得到了阳性的结论。

这就是靶向治疗加法的一些内容。

葛睿教授：

       我非常赞同薛妍教授的观点，确实有很多的证据，逐步显示出靶向药物上的强化能够给患者进一步带来获益。目前我们要进一步探讨的是哪些人群真正能够从靶向治疗的强化中获益。比方说从ExteNET的来那替尼的延长研究中可以看到，非常多的入组患者出现了3到4度腹泻这样一些相对严重的不良反应，从而会严重影响患者对整个治疗的依从性。 这是在靶向加法中，我们必须去关注的不良反应是否也会出现加法的情况。

       我相信随着更多的前瞻性研究的开展，我们可以真正筛选出需要靶向强化的患者，以及更加优化的强化策略，会有个更细化的界定。因为我们目前看到的很多临床研究，延长或联合强化均需要一年，但或许很多患者并一定需要一年强化。这些问题会随着更多临床研究的开展而逐渐明晰。

       除了靶向的加法以外，我们今年特别热议的还有在luminal型 的患者当中，化疗的地位是不是也受到了同样的挑战？这两年很多临床研究的结果告诉我们，在很多患者中，化疗并不是必须的，她们只需要接受内分泌治疗。那么我想请杨华教授谈谈，对于早期的luminal型的乳腺癌，您的化疗策略是怎样的？您主张哪些人做化疗的加法，哪些人做化疗的减法？

杨华教授：

       对于早期luminal型乳腺癌术后辅助化疗，今年ASCO的TAILORx研究，发布中危的11分到25分的结果时，铺天盖地的新闻都是“70%的早期乳腺癌可以避免化疗”，给大家带来很大的震动。但是当我们以正确的方式打开TAILORx以后，我们可以更加正确地看到，究竟是哪一些病人通过基因检测，但绝对不是所有的早期病人都可以避免。

       众所周知，化疗的基石地位在乳腺癌的辅助治疗中已经逐步确立，从1975年CMF第一个随机对照研究的辅助方案出现，到80年代的蒽环类药物和90年代的紫杉类辅助化疗中基石地位的确立，可以说从NSABP B15到9344、PACS01到BCIRG 001到9741等等都是化疗加法的年代，由此我们也逐步确定了在高危患者中给予剂量密集的方案，可以取得更好的效果。但是在此之后，辅助化疗的疗效似乎就到了瓶颈期，无论我们试图把在晚期治疗里取得良好作用的健择（吉西他滨）等药物加入其中，还是希望通过增加卡培他滨都没有得到额外获益，而随着对乳腺癌的长期生存的目标关注和基于分子分型的诊疗策略，我们越来越关注怎么样可以减低化疗，怎么样可以减低副作用，给患者带来一个更长更好的生存！

       21基因检测并不是一个很新的东西，早在2008年的时候NCCN就已经把它写入了指南，主要针对的是肿瘤大于0.5厘米，HR阳性HER阴性、淋巴结阴性的这一部分病人，通过21基因检测来明确是否需行术后辅助化疗。但是这些都是基于B14和B20的回顾性分析，以及随访得到的结果，恰恰是因为这些都是基于前瞻和回顾性的研究设计而得到的结果，所以它的证据级别不是特别高，没有达到一类证据，一直是2A类的。那么由此开始了TAILORx的研究，在这个研究里把病人分成了0到10分的低危，以及11到25分的中危和26分到100分的高危患者。在今年的ASCO以及新英格兰杂志上同步发表了我们最为关注的中危的这部分病人的结果，不论是随访9年的总生存，还是无远处复发等等，加与不加化疗的结果都是一样的。但是在非预设亚组中，小于50岁的这部分病人，可能通过化疗会有额外获益，但是因为是非预设亚组，统计学意义相对弱一点。

       但是我国究竟有多少病人符合TAILORx中危？在我们临床实践中，多个医院的真实世界研究提示，可能只有不到10%的患者符合TAILORx中危的情况。由此也可以知道，对于这部分病人，我们可以通过一些手段来判断，然后减少化疗，使患者免受化疗毒性的作用，而不以减低生存为代价。但是我们同样还要注意，21基因检测在我国还没有标准，国际认证检测为Oncotype，所以推广还存在着一定的问题。

葛睿教授：

       谢谢杨华教授给到我们的建议。对于早期的HR阳性的患者，尤其是前面杨华教授所介绍的在多基因检测的前提下认定的中危患者，临床上也非常纠结化疗到底要不要给？目前的证据都是基于多基因检测的结果，尤其是21基因检测的结果，但目前国内并没有统一的准入标准，这样的前提下，我想我们不能轻易的谈去化疗这个问题。

       我另外一点想提的是，对于21基因分值的高中低危界定，还需要进一步探讨。最新的NCCN指南基于更加早期的21基因的研究，判断18分以下为低危，而TAILORx研究认定11分以下才是真正低危，不需要化疗。另外一个问题是，我们也看到即便是11分以下的患者，也有一些会在一定的随访周期之后出现复发转移，有些认定为基因低危、组织学也低危的患者，还是有一定的复发风险。那么怎样筛选出这些能够减化疗、直接采用内分泌治疗的患者，还有很多工作要做，可能还需要借助一些大数据的平台，结合多基因分析才能判断。

       还有另外一个问题，除了减化疗，减靶向也是我们目前的热点之一，我想请郝春芳教授谈一下靶向治疗的减法，目前有哪些策略？适合哪些人群？

郝春芳教授：

       今年关于辅助治疗加减法的问题比较受关注，也体现了对于早期乳腺癌的精准分类和定位治疗，既不给病人过度治疗，对于需要的病人又要给予强化治疗，我想前面薛妍教授和杨华教授都谈的很细致。对于辅助的抗HER2的靶向治疗，目前一年的标准治疗的地位非常稳固，这也是一系列的临床试验所证实，病人得到了总生存的获益。但是精准治疗的路上一直存在挑战，尤其对治疗时长的问题。对于短疗程的抗HER2的靶向治疗，主要集中在两种的试验设计，一种就是抗HER2的靶向治疗给9周，另一种是给6个月。到目前来讲，9周和6月时长的研究里都有三个典型的研究。2018年我们看到了SOLD研究、PERSEPHONE研究，集中报告了最新结果。但是到目前来讲，9周方案中依然没有一个试验能够得到非劣效的获益。唯一在SOLD研究中，与多西紫杉醇80mg/m²相比，100mg/m²亚组的DFS会比较接近。

       所以大家会更期待半年时长的研究。这个研究到目前来讲，唯一的突破就在今年ASCO上报告的PERSEPHONE研究，它是第一个达到了非劣效统计意义的短疗程的抗HER2的靶向治疗，它的入组方案也非常接近临床实际，辅助的化疗采取的是蒽环、紫杉类的方案，靶向半年和一年对比。入组人群以T1和T2为主，没有淋巴结转移的病人几乎占到了60%，也就是在临床病理指标上偏低危的病人。当然这个阳性的结果给大家带来更多震撼的同时，也带来了很多质疑。质疑在于临床试验的设计都是非劣效的设计，而非劣效的界值设置比较宽泛。因此从试验设计的角度，是否能依靠这一个临床研究改变我们的临床实践，是大家最为关注，也是最引起大家质疑的地方。  

       这个试验对于中国临床实践的指导意义，我个人是这样考虑。第一，我们的确看到对于一些临床低危的病人，改成半年的抗HER2靶向治疗，是能够达到不劣于一年治疗的标准。第二，只要是短疗程的临床研究，在心脏事件上以及病人的完成度上，都是要优于一年的抗HER2靶向治疗。同样短疗程一定带来经济上的获益，减少病人的经济负担，也减少国家的医保负担。因为尽管赫赛汀已经进入国家医保，但某些地方依然会有药物可及性的问题。因此在这样的大背景下，临床中一定会有一部分病人适合减疗程。同时我们也要很好的把握这样一个临床试验带来的临床思考，毕竟这只是一个研究，又是一个非劣效的设计。因此我们在临床中对这些心脏事件发生危险度较高的病人，还有临床上偏低危的病人，可能才可以做选择。另外我们实际上也关注目前对于HER2阳性的小肿瘤，尤其是针对T1a这样的病人，实际在指南中并没有给他们术后辅助靶向治疗的指导。我们也知道这部分病人很难进入到前瞻性的临床研究。但是如果是T1a的病人，又伴随其他高危的复发风险因素，临床上也可以考虑减化疗或者减靶向这样的临床试验设计。期待未来我们也有大数据平台上来自于真实世界的研究，是否能够扩展这种短疗程的靶向治疗在临床中的应用。我想这也是未来我个人的期待。

葛睿教授：

       我非常赞同郝春芳教授的观点，确实我们不能因为一个临床试验而推翻之前所总结的那么多临床实验的结果，该试验只是给我们提供了一个更加宽广的思路，让我们在部分可能更加低危的患者当中，可以选择这样一个治疗方案，也可以让那些既往因为种种原因而只用了半年曲妥珠单抗治疗的患者，能有一个心安的证据。

       这里，我又联想到一个问题，对于可能是中低危的HER2阳性的患者，在临床决策当中会先考虑减靶向，还是减化疗？

薛妍教授：

       我个人比较倾向于减化疗。目前减靶向不管是9周还是半年的数据，包括非劣效分析，并不是非常可信。所以我倾向于减化疗，比如说可以用TC 4个周期，或者单周的紫杉方案，BCIRG 006告诉我们，对于不耐受心脏毒性病人可以选择不含蒽环的方案。对于减靶向来说，某些不能耐受曲妥珠单抗心脏毒性的病人，或者是经济上确实有困难的病人，某些中低危的病人，我们可以酌情考虑缩短治疗疗程。

郝春芳教授：

       应该说减化疗、保持足疗程靶向的研究走在了前面，至少已经有两个研究，我们熟悉的APT的研究，以及四个疗程的用环磷酰胺的TC+H方案，都可以看到我们把化疗的强度减下来，仍然维持一年的靶向治疗，病人近期的生存获益还是很好的。但是减化疗减靶向的研究还在期待中。我昨天也谈到，因为在试验设计中，我们国内还是走在了前面。在clinical trial的网站上注册的一个新的研究，就是来自于上海瑞金医院的朱丽教授所牵头的。入组HER2阳性、肿瘤小于1cm的病人。试验设计是给四个多西紫杉醇联合四周期的靶向治疗的方案。最终结果我们还要期待。但到目前来讲，至少看到对于低危的病人，减化疗不减靶向也是一种可行的手段。

葛睿教授：

       讨论接近尾声，我想请我们四位分别就今年早期乳腺癌领域热议的话题，根据自己的心得及临床经验，谈谈自己的期待和观点吧。

郝春芳教授：

       我们今天讨论的是靶向治疗的加减法、化疗的加减法。除此之外，不要忘了还有内分泌治疗的加减法。这个主题体现出我们对于早期乳腺癌的治疗越来越走精准之路。我们希望给病人更早的分类、合适的治疗，既不过度、又不欠缺，这需要更多的研究去支持。但是在目前的临床研究的基础上，医生也要很好的学习和思考，在临床实践中怎么指导操作？对于病人的强化治疗研究比较多，而这种强化集中在内分泌，而减法更多的在化疗。从病人整体的生存、还有副反应来看，我想未来一段时间这仍然是热议的内容。

杨华教授：

       就我个人而言，从今年整体的乳腺癌研究中，更多地感受到我们对于乳腺癌患者长期生存的关注，对全程、全方位管理的日益重视。对于早期乳腺癌的辅助治疗，我们可能在目前还欠缺特别精准的办法去确定哪些病人应该做减法，哪些病人应该做加法，从而使患者避免不必要的治疗，给患者迎来一个更好的生存，以达到2030年健康中国的目标，就是恶性肿瘤生存率提升15%。期待着更多更高级别的循证医学的证据，指导我们对早期乳腺癌患者做出更精准的选择，这一点基本上跟郝春芳教授的感想一致。

葛睿教授：

       我们今天坐在这里还在探讨，要怎么做加减法？哪些人要做加减法？说明我们还走在精准的道路上，而没有到达精准的终点。就像TAILORx，给到的结果也只是哪些人可以考虑去做化疗的加法或者化疗的减法，但是还不能回答具体用什么化疗方案。这还需要我们进行更多的临床研究，进行更多的探索，这也是我的期望。

薛妍教授：

       我觉得今天这个有关加减法的议题告诉我们，肿瘤治疗是非常具有艺术性的，不光是科学性，还有人文性。希望将来在个体化治疗、精细化治疗方面，我们能够与患者携手走得更好、更远。