非小细胞肺癌领域的探索聚焦在新型疗法进展、免疫/TKI耐药及KRAS突变方面。

ADC药物是近年来继免疫治疗和靶向治疗后又一大研究热点。基于Trop-2在NSCLC中的高表达，Trop-2成为肺癌领域的重点关注的靶点之一。II 期 EVOKE-02 研究聚焦无驱动基因突变的转移性NSCLC，评估SG联合帕博利珠单抗±卡铂的一线疗效，既往结果显示了该方案的潜在疗效和良好的安全性，本次大会报道了该研究的探索性分析结果，显示尽管肿瘤组织中Trop-2呈高表达，但不同Trop-2表达亚组的ORR和PFS并无差异，提示该方案疗效与Trop-2表达无关，为“未筛选人群”提供了潜在方案。基于此，III期EVOKE-03研究已启动，聚焦 PD-L1 TPS≥50% 人群，探索SG联合帕博利珠单抗的一线治疗价值¹。另一项 III 期TroFuse-023研究则针对转移性鳞状NSCLC，在帕博利珠单抗联合化疗的基础上，进一步评估维持期加用Trop-2 ADC（Sac-TMT）的疗效。该研究计划入组 592 例患者，通过分层因素（包括Trop-2表达水平）探索最佳获益人群，有望为鳞状NSCLC的维持治疗开辟新路径²。

图1.III 期TroFuse-023研究设计

个体化新抗原疗法（INT）领域，报道了一项V940 （基于mRNA的INT）联合帕博利珠单抗用于新辅助治疗后未达pCR的II-IIIB期NSCLC患者辅助治疗的正在进行的III期——INTerpath-009 研究（NCT06623422）。V940通过 mRNA 编码患者特异性新抗原，激活个性化抗肿瘤免疫应答，既往I期数据（KEYNOTE-603）已显示其单药或联合帕博利珠单抗的抗肿瘤活性。INTerpath-009研究计划入组 680 例患者，聚焦无 EGFR/ALK 突变人群，旨在通过“INT+ICI”的组合，攻克术后复发难题，为早期患者的全程管理提供新工具³。

图2.III 期INTerpath-009研究设计

免疫治疗耐药是NSCLC面临的难题之一，通过免疫联合策略克服免疫治疗耐药一直是探索的热点。一项1期研究评估了含肠系膜明串珠菌菌株的活菌疗法 CJRB-101 联合帕博利珠单抗治疗初治或ICI耐药III/IV 期NSCLC和生物标志物和免疫特征，结果显示，该疗法可通过增强巨噬细胞抗原呈递和吞噬作用、增加 GZMB+ CD8+ T 细胞浸润、降低调节性T细胞（Treg）比例等发挥作用。尽管样本量较小（12 例），但其“微生物-免疫协同”的理念为耐药患者提供了新策略⁴。另一项研究显示，AXL抑制剂Bemcentinib 联合帕博利珠单抗用于免疫联合化疗耐药的肺腺癌可克服免疫耗竭，重新激活cDC1树突状细胞和、CD8+ T细胞和NKT细胞。同时，在此基础上进一步联合靶向JAK2/STAT3通路的三联疗法（AXL-PD-1-JAK2/STAT3）可增强疗效，具有协同潜力，为耐药患者带来了“重启”免疫应答的希望⁵。

驱动基因阳性NSCLC TKI治疗后耐药同样是临床待解痛点。既往研究显示，HER3 和 c-Met 在 NSCLC 中的表达上调与耐药性相关，同时靶向这两个靶点可能是一种有效的治疗策略。基于此，一项临床前研究探索了一种新型的HER3×c-Met 双特异性ADC（SDP01873）EGFR-TKI 耐药的NSCLC人源肿瘤异种移植（PDX）模型中抗肿瘤活性，并展现了可观的结果⁶。

对于NSCLC中的KRAS突变人群，近年来实现了从“不可成药”到KRAS G12C抑制剂的突破，但整体疗效仍待提升，KRAS G12C/STK11共突变进一步削弱了KRAS G12C抑制剂二线治疗的疗效，但是否适合一线治疗尚不明确。II 期研究KRYSTAL-1 队列E评估了KRAS G12C 抑制剂Adagrasib一线治疗KRAS G12C/STK11共突变晚期 NSCLC 的疗效与安全性，结果显示ORR为30.3%，中位PFS 4.8个月，中位OS12.3个月，疗效令人鼓舞，值得在进一步探索⁷。

现有标准治疗下，SCLC复发率高，生存结果不佳。为进一步提升SCLC患者预后，多个机制的药物开发正在进行中，主要聚焦在ADC、T细胞激活、VEGF通路领域。其中，DLL3（Delta样配体-3）作为SCLC高度特异性靶点，其靶向药物开发进入 “井喷期”。当前，SCLC领域靶向DLL3正在探索的药物包括ADC、T细胞衔接器、CAR-T 细胞疗法等。靶向 DLL3的双特异性T细胞衔接器Tarlatamab（DLL3xCD3）近期已获FDA批准用于SCLC治疗。本次大会报道了多项靶向DLL3药物的临床前研究结果，包括双特异性 ADC、三特异性T细胞衔接器和CAR-T疗法。其中DLL3xSEZ6和DLL3xB7H3双特异性ADC在临床前模型中均展现出强效抗肿瘤活性，同时靶向双靶点，可解决肿瘤靶点表达异质性的问题，使疗效优于单靶点ADC，且安全性良好^8,9。此外，三特异性T细胞衔接器 ZW209作为首个整合CD28共刺激信号的三特异性抗体，通过CD3/CD28双信号激活 T 细胞，解决了SCLC治疗中T细胞浸润不足和功能缺陷问题，临床前研究显示其在体外能增强T细胞活化与增殖、体内对人源化SCLC模型具强效抗肿瘤活性，且安全性良好，为提升SCLC治疗应答率和持续时间带来新希望¹⁰。最后是CAR-T 疗法方面的进展。CAR-T 疗法在实体瘤治疗中面临T细胞耗竭和通用型CAR-T（UCAR-T）功能减弱等方面的问题，而表观遗传调控成为关键突破口。一项临床前研究设计了一种通过CRISPR关闭或开启表观遗传调控基因的系统，分别命名为Epi-off和Epi-on，以增强CAR-T和UCAR-T疗法的持久性，并选择与耗竭相关的表观遗传调控基因 ARID1A来测试该系统功能。研究发现ARID1A敲除的DLL3 CAR-T在体外表现出更少的耗竭表型（TIM3+/LAG3 +细胞减少）和更强的干细胞样特征（TCF-1+亚群增加），体内实验中显著延长荷瘤小鼠生存期，减少肿瘤体积。更重要的是，该策略在UCAR-T中同样有效，在维持疗效的同时降低了毒性，为SCLC的CAR-T治疗提供了更安全持久的方案¹¹。

除DLL3外，针对 SCLC 的“免疫冷”微环境，B7H3（CD276）成为新焦点。研究发现，B7H3 高表达于SCLC细胞表面，通过抑制T细胞活化、促进肿瘤迁移和血管生成驱动疾病进展。敲除B7H3可显著降低SCLC细胞的迁移能力，靶向B7H3的ADC药物m276-SL-PBD在小鼠模型中减少肿瘤负荷、抑制转移并增加T细胞浸润，机制上与下调转移关键基因NFIB相关。这一靶点的验证，确立B7H3为潜在治疗靶点并验证了CD276 ADC 的治疗潜力，为突破 SCLC 现有治疗瓶颈提供了新策略¹²。

2025 年 AACR 在肺癌治疗探索中展现出针对不同亚型的差异化突破。NSCLC领域，围绕新型疗法与耐药难题展开多维探索。Trop-2 ADC、个体化新抗原疗法均显示了可观的临床转化前景；活菌疗法、双特异性ADC等分别为免疫耐药和TKI人群提供了新方向；KRAS G12C/STK11共突变人群中，Adagrasib一线治疗展现初步疗效。SCLC领域，DLL3 靶向药物的多元开发或可带来突破性进展。除此之外，AI在肺癌疗效与毒性预测、耐药与复发监测的探索相关研究也有报道，且潜力已初现端倪^13-17。未来，随着各领域III期研究的推进，肺癌“难治”性人群将不再“难治”。