近日，南方医科大学南方医院董航明教授课题组在微生物学领域期刊《mSystems》（IF:5.0）上发表题为《Variations in salivary microbiome and metabolites are associated with immunotherapy efficacy in patients with advanced NSCLC》的研究论文。该研究通过整合唾液微生物组测序与非靶向代谢组学分析，揭示了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者唾液微生物组及代谢物特征与免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效的关联，并探索了其通过脂代谢调控免疫微环境的潜在机制，为肺癌免疫治疗的精准化提供了新视角。

图1 研究原文

免疫检查点抑制剂（ICIs）虽已成为晚期NSCLC的一线疗法，但约70%患者无法获得持久响应，亟须探索疗效预测标志物。口腔微生物组作为人体第二大微生物群落，与全身免疫调控密切相关，但其在肺癌免疫治疗中的作用机制尚不明确。此外，代谢异常（尤其是脂代谢紊乱）被认为是肿瘤免疫逃逸的重要驱动因素。课题组通过采集20例晚期NSCLC患者的唾液样本，结合宏基因组测序（mNGS）与液相色谱-质谱（LC/MS）分析，系统解析了应答者（R）与非应答者（NR）的口腔微生物组及代谢物差异，并通过体外实验证实了其生物学意义。

研究通过mNGS分析发现，应答者（R）的唾液微生物组中奈瑟菌属（Neisseria）和放线菌属（Actinomyces）物种显著富集，包括Neisseria subflava、Actinomyces meyeri等，且其丰度与PD-L1表达呈正相关（P＜0.001）。相反，非应答者（NR）中Granulicatellaadiacens和Streptococcus oralis显著富集。生存分析显示，高丰度Neisseria subflava或Actinomyces meyeri患者无进展生存期（PFS）显著延长（P ＜ 0.05），而高丰度Granulicatellaadiacens或Streptococcus oralis患者PFS缩短（P＜0.01）。

图2 NR组及R组唾液菌种组间差异

代谢组学分析发现，相比R组，NR组存在多种脂质脂类及类脂分子（如磷脂酰胆碱、鞘磷脂）显著上调，且脂质类代谢物总丰度与PD-L1表达呈负相关（R = -0.572，P = 0.018）。后续组织芯片免疫组化显示，NR组肺癌组织中脂质沉积水平显著升高，且伴随CD8+ T细胞浸润减少及PD-L1低表达（P＜ 0.05）。进一步分析表明，NR组富集的脂代谢物与Granulicatellaadiacens呈正相关，而R组富集的脂类与Neisseria属物种关联紧密。

图3 NR组及R组组间差异代谢物以脂质脂类及类脂分子为主

图4 NR组及R组唾液细菌与组间差异差异代谢物相关性分析

通过体外模拟营养剥夺实验，课题组发现肺癌细胞的葡萄糖与血清剥夺可显著增强CD8+ T细胞迁移能力（P ＜0.01），并促进IFN-γ分泌（P＜0.001）。同时，营养剥夺上调肺癌细胞PD-L1表达，提示脂代谢异常可能通过PD-L1介导的免疫检查点通路影响T细胞功能。

图5 抑制肿瘤脂质代谢可调控CD8⁺ T细胞活性及肿瘤PD-L1表达

本研究系统揭示了口腔微生物组及其相关脂代谢物在肺癌免疫治疗中的调控作用。通过多组学分析，课题组明确了Neisseria和Actinomyces物种作为潜在疗效预测标志物的价值，并阐明了菌群相关脂代谢异常通过抑制CD8+ T细胞浸润及PD-L1表达促进免疫逃逸的机制。这一发现为基于口腔微生物组调控或靶向脂代谢的联合治疗策略提供了理论依据，有望推动肺癌免疫治疗的个体化发展。

研究微生物组对于全面理解肺部健康与疾病具有重要意义。课题组近年一直聚焦于微生态与呼吸系统疾病相关研究，尤其是肺部微生态与肺癌、哮喘相关关系，前期研究已证实肺部微生态与肺癌临床病理特征、肺癌相关全身炎症指标相关（相关成果发表于American Journal of Cancer Research、Thoracic Cancer、Scientific Reports）。

近期在哮喘研究中，课题组重点探究了肺部菌群与哮喘气道炎症之间的内在联系。近期的研究结果显示，哮喘患者的肺部菌群多样性显著降低，并且一些关键菌群的丰度发生变化，这些变化与气道炎症的严重程度密切相关。进一步研究发现，阿奇霉素能够调节肺部菌群的组成和多样性，使紊乱的菌群趋于正常化，同时还能调节肺部菌群代谢物鞘磷脂水平（相关成果发表于Microbiology Spectrum. 2025）。

未来，课题组将继续深入探索肺部菌群与呼吸系统疾病之间的复杂关联，验证肺部菌群失调在肺癌、哮喘和肺纤维化等疾病中的发病机制，并挖掘更多潜在的治疗靶点和干预策略。