引言

儿童分化型甲癌在儿童癌症中占比越来越高，在第16届国际甲状腺大会的“儿童甲状腺癌症”专题中，来自荷兰的Thera Links教授就“儿童分化型甲癌持续性疾病的管理“进行了精彩报告。我们分成两部分对报告内容进行介绍，本节包括儿童分化型甲状腺癌的疾病流行病学及基因改变。

1. 流行病学

儿童分化型甲状腺癌占儿童所患癌症的4%，表现为更晚期的疾病，25%的患者发生了肺部转移，大多数发生远处转移的病人症状没有得到缓解。Blyer等人对1975-2000年间儿童及青少年癌症发病率调查发现儿童分化型甲状腺癌发病率是逐渐增长的，15至19岁年龄组患癌症的发病率较10-14岁明显升高。（图1）。【1】

图1：1975-2000年儿童分化型甲癌发病率

韩国癌症研究中心报道指出1995-2013年0-19岁儿童甲状腺癌的发病率逐年增高，女性患病率远高于男性（图2）【2】。Hogan等人发现儿童甲状腺乳头状癌、滤泡状癌、髓样癌的生存率有显著差别，乳头状癌30年生存率显著下降，髓样癌患者的平均生存期明显短于乳头状癌患者（图3）。调查结果显示女性的总体平均生存时间为 40年，而男性的总体平均生存时间为20.4年。总体上甲状腺乳头状癌具有良好的总体生存率，虽然有研究指出乳头状癌术后复发率较高，但复发后乳头状癌患者的生存率仍然在70%以上【3】。

图2：1995-2013年韩国儿童甲癌患病率   

图3：儿童三种甲状腺癌的生存率

美国安德森癌症中心报告了1946年到2019年18岁以下的儿童分化型甲状腺癌，乳头状癌568例，滤泡状癌34例，发生远处转移的有148例，包括144例乳头状癌，4例滤泡状癌。乳头状癌的远处转移中肺部转移占比100%。这148例转移患者中女性比男性患病率高，10-18岁儿童甲状腺癌检出率较高，主要诊断临床表现是可触及的甲状腺结节和颈部肿块。乳头状癌出现远处转移的时间相较滤泡状癌早，预后要比滤泡状癌好【4】。

日本研究人员调查了1979年至2014年间171名（年龄小于19岁）接受了手术治疗的DTC患者，发现与儿童分化型甲状腺癌远处转移生存相关的重要因素是男性、临床淋巴结转移及转移数量和甲状腺外侵袭。该研究根据儿童DTC患者风险因素分析和风险分层发现甲状腺全切术对于低风险患者适用，但对于风险较高的患者尤其发生远处转移的患者，甲状腺全切术后应进行RAI治疗【5】。

荷兰的一项全国性随访研究发现初始TNM分期与复发之间未存在明显关联，T 分期较高、颈部淋巴结受累和远处转移的患者中更易发现持续性疾病，且与累积 131-I 活性和 131-I 给药次数的增加相关，此外还发现儿童分化型甲状腺癌术后终生并发症发生率较高。专家认为在儿童患者中使用 131-I治疗时应该非常谨慎，应根据风险分层进行个体化治疗从而预防早期和晚期不良反应【6】。

2. 基因改变

儿童PTC具有独特的临床和病理特征，分子特征也与成人 PTC 不同。BRAFV600E错义突变是成人PTC中最典型的体细胞突变，总发生率约为60%，儿童甲状腺癌中BRAFV600E突变的发生率远低于成人，基因融合是儿童PTCs中最常见的基因改变。

捷克研究人员对93名儿童PTC患者基因情况调查发现72名患者有基因改变，其中52名患者中检测到基因融合。与融合基因阴性的 PTC 相比，融合基因阳性的 PTC更具有侵袭性且与PTC滤泡变异、甲状腺外侵袭、淋巴结和远处转移和慢性淋巴细胞性甲状腺炎的发生增加等显著相关。儿童PTC最常见的融合基因是RET融合，其次是NTRK3融合。RET融合与淋巴结和远处转移发生率增加相关，而NTRK3融合与 PTC 的滤泡变异相关【7】。（图4）

图4：捷克儿童PTC患者基因改变情况

Alzahrani等人使用Oncomine Childhood Cancer数据库纳入48名儿童 DTC 患者（37 名女孩和 11 名男孩）来研究这些基因改变与临床病理特征和结果之间的关联。结果发现在48名患者中，33名儿童 (69%) 具有相互排斥的体细胞遗传改变。BRAF V600E和RET-PTC1是最常见的，RET-PTC3和ETV6-NTRK3是第二常见的，分别出现在 4 种不同的肿瘤中 (8%)。同样，这些因素在具有融合基因与单点突变与无突变之间没有区别（图5）【8】。

研究得出在儿科 DTC 中，基因融合比单点突变更常见。最常见的基因改变是RET-PTC1、BRAF V600E、RET-PTC3和ETV6-NTRK3，其他基因改变很少发生。

图5：Oncomine数据库中儿童DTC患者基因改变

美国安德森癌症中心对69名儿童PTC患者进行分子检测，发现有64个样本中存在致癌驱动因素：RET 融合（38/64；59%）、NTRK1/3 融合（18/64；28%）和 BRAF V600E 突变（8/64；13%）。在经历多个 RAI 疗程后，多数患者仍存在伴有DM的儿童期DTC，疾病特异性死亡并不常见。基因融合在 PTC 中非常普遍，所有确定的分子改变都有适当的靶向治疗。靶向治疗主要是通过靶向血管内皮生长因子（VEGF）受体和酪氨酸激酶（RET）受体来抑制血管生成减少和肿瘤增殖【4】。未来研究应侧重于扩大基因型-表型相关性，确定如何将分子靶向治疗整合到治疗范式中，并减少对 RAI 重复疗程的依赖，以实现儿童期 DTC远处转移患者的治愈。

图6：美国69名儿童PTC患者分子遗传改变情况

总的来说，儿童分化型甲状腺癌的发病率呈上升趋势。女性的发病率远高于男性，但存活时间更长。儿童分化型甲状腺癌和成人相比，就诊时疾病发展更晚期且复发风险更高。儿童分化型甲状腺癌发生远处转移主要是肺部转移，具有良好的总体生存率，预后很好。男性、非乳头状肿瘤、远处转移和非手术治疗都提示预后相对较差。

儿童DTC和成人DTC一样，也需要进行风险分层管理。基因融合是儿童PTC中最常见的基因改变，且最常见的基因融合为RET融合。为更好发挥RAI治疗效果，在儿童分化型甲状腺癌出现明显远处转移病灶之前，应对患者进行早期诊断，选择更合适的方法治疗儿童和青少年 DTC。

整理者：中国医科大学附属第一医院内分泌与代谢病科 博士研究生 田丽君

导师 滕卫平教授

参考文献：

【1】Bleyer A, Viny A, Barr R. Cancer in 15- to 29-year-olds by primary site. Oncologist. 2006 Jun;11(6):590-601.

【2】Cho YY, Jang HW, Joung JY, Park SM, Jeong DJ, Kim SW, Chung JH. Trends in Thyroid Cancer Incidence in Korean Children (1999-2012) Based on Palpation and Nonpalpation Detection Methods. Eur Thyroid J. 2015 Dec;4(4):252-9.

【3】Hogan AR, Zhuge Y, Perez EA, Koniaris LG, Lew JI, Sola JE. Pediatric thyroid carcinoma: incidence and outcomes in 1753 patients. J Surg Res. 2009 Sep;156(1):167-72.

【4】Nies M, Vassilopoulou-Sellin R, Bassett RL, Yedururi S, Zafereo ME, Cabanillas ME, Sherman SI, Links TP, Waguespack SG. Distant Metastases From Childhood Differentiated Thyroid Carcinoma: Clinical Course and Mutational Landscape. J Clin Endocrinol Metab. 2021 Mar 25;106(4):e1683-e1697.

【5】Sugino K, Nagahama M, Kitagawa W, Ohkuwa K, Uruno T, Matsuzu K, Suzuki A, Tomoda C, Hames KY, Akaishi J, Masaki C, Ito K. Distant Metastasis in Pediatric and Adolescent Differentiated Thyroid Cancer: Clinical Outcomes and Risk Factor Analyses. J Clin Endocrinol Metab. 2020 Nov 1;105(11):dgaa545.

【6】Klein Hesselink MS, Nies M, Bocca G, Brouwers AH, Burgerhof JG, van Dam EW, Havekes B, van den Heuvel-Eibrink MM, Corssmit EP, Kremer LC, Netea-Maier RT, van der Pal HJ, Peeters RP, Schmid KW, Smit JW, Williams GR, Plukker JT, Ronckers CM, van Santen HM, Tissing WJ, Links TP. Pediatric Differentiated Thyroid Carcinoma in The Netherlands: A Nationwide Follow-Up Study. J Clin Endocrinol Metab. 2016 May;101(5):2031-9.

【7】Pekova B, Sykorova V, Dvorakova S, Vaclavikova E, Moravcova J, Katra R, Astl J, Vlcek P, Kodetova D, Vcelak J, Bendlova B. RET, NTRK, ALK, BRAF, and MET Fusions in a Large Cohort of Pediatric Papillary Thyroid Carcinomas. Thyroid. 2020 Dec;30(12):1771-1780.

【8】Alzahrani AS, Alswailem M, Alswailem AA, Al-Hindi H, Goljan E, Alsudairy N, Abouelhoda M. Genetic Alterations in Pediatric Thyroid Cancer Using a Comprehensive Childhood Cancer Gene Panel. J Clin Endocrinol Metab. 2020 Oct 1;105(10):dgaa389.

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