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免疫辅助治疗癌症的研究进展

2024-11-11作者：赵梦雅资讯

王李杰  解放军总医院   撰稿

摘要

癌症免疫辅助治疗作为一种新兴且极具潜力的治疗策略，旨在通过激活或增强机体自身免疫系统来识别和清除肿瘤细胞。本文详细阐述了癌症免疫辅助治疗的多种方式，包括免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗以及细胞治疗等，深入分析了其在不同癌症类型中的应用现状与效果，探讨了免疫辅助治疗相较于传统治疗方法的优势，同时也剖析了其面临的挑战与未来发展方向。通过对免疫辅助治疗癌症的全面综述，为临床治疗提供理论参考，推动该领域的进一步发展。

一、引言

癌症严重威胁人类健康，传统治疗手段如手术、化疗和放疗在某些癌症的治疗中取得了一定成效，但对于部分晚期或难治性癌症，其效果仍不尽人意。免疫系统作为机体的防御系统，具备识别和清除异常细胞的能力，然而肿瘤细胞常通过多种机制逃避机体免疫监视。癌症免疫辅助治疗应运而生，它打破了肿瘤免疫逃逸的困境，重新激活免疫系统对肿瘤细胞的攻击，为癌症治疗带来了新的希望。

二、癌症免疫辅助治疗的机制

2.1 肿瘤免疫逃逸机制

肿瘤细胞能够采用多种策略逃避机体免疫系统的攻击。例如，肿瘤细胞可降低肿瘤抗原的表达，使免疫系统难以识别；通过分泌免疫抑制因子，如转化生长因子 -β（TGF-β）、白细胞介素 - 10（IL-10）等，抑制免疫细胞的活性；上调免疫检查点分子如程序性死亡蛋白 1（PD-1）及其配体程序性死亡分子配体 - 1（PD-L1）的表达，阻断 T 细胞的活化信号，导致 T 细胞功能耗竭，无法有效杀伤肿瘤细胞 。

2.2 免疫辅助治疗激活免疫系统的原理

免疫辅助治疗旨在打破肿瘤免疫逃逸，重新启动并维持肿瘤 - 免疫循环。以免疫检查点抑制剂为例，PD-1/PD-L1 抑制剂能够特异性地与肿瘤细胞或免疫细胞上的 PD-L1 结合，阻断 PD-1 与 PD-L1 的相互作用，解除对 T 细胞的抑制，使 T 细胞恢复对肿瘤细胞的识别和杀伤功能。治疗性抗体则可通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、补体依赖的细胞毒作用（CDC）和抗体直接诱导细胞凋亡等途径杀伤肿瘤细胞。癌症疫苗通过将肿瘤抗原导入患者体内，激活患者自身免疫系统，促使免疫系统识别并攻击肿瘤细胞。细胞治疗如肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）治疗，从肿瘤部位分离淋巴细胞，在体外扩增后回输到患者体内，增强对肿瘤细胞的免疫攻击 。

三、免疫辅助治疗的类型

3.1 免疫检查点抑制剂

3.1.1 PD-1/PD-L1 抑制剂

抗程序性死亡蛋白 1（PD-1）抗体是研究最多、临床发展最快的免疫疗法之一。PD-1 表达于活化的 T 细胞、B 细胞及髓系细胞，其配体 PD-L1 在抗原提呈细胞和多种组织中均有表达。PD-1 与 PD-L1 的结合介导 T 细胞活化的共抑制信号，抑制 T 细胞的杀伤功能。以 PD-1/PD-L1 为靶点的免疫调节对抗肿瘤具有重要意义。目前，已有多种 PD-1/PD-L1 单克隆抗体在临床研究中迅速开展，如 PD-1 抑制剂帕博利珠单抗（Pembrolizumab）和纳武利尤单抗（Nivolumab）已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤和头颈鳞癌等多种癌症的治疗，纳武利尤单抗还获批用于治疗肾癌和尿路上皮癌等。PD-L1 抑制剂阿替利珠单抗（Atezolizumab）和度伐利尤单抗（Durvalumab）等也已进入多个 III 期临床研究，覆盖非小细胞肺癌、黑色素瘤、膀胱癌等多个瘤种 。

3.1.2 CTLA-4 抑制剂

细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4（CTLA-4）是表达于活化 T 细胞表面的一种跨膜蛋白，作用于免疫反应的启动阶段，其激活能够抑制 T 细胞免疫应答的启动，导致活化的 T 细胞减少并阻止记忆性 T 细胞的生成。肿瘤细胞可激活 CTLA-4，实现免疫逃逸。抗 CTLA-4 的特异性单克隆抗体如伊匹木单抗（Ipilimumab）已被 FDA 批准用于 III 期黑色素瘤的辅助治疗和晚期黑色素瘤的治疗，Ipilimumab 和曲美木单抗（Tremelimumab）在肾癌、前列腺癌、肺癌等的临床研究也广泛开展，早期临床研究结果显示其单药或联合其他治疗方式均显示出一定的安全性和有效性 。

3.2 治疗性抗体

治疗性抗体是实验室合成设计的能够摧毁肿瘤细胞的抗体，通过 ADCC、CDC 和抗体直接诱导细胞凋亡等途径杀伤肿瘤细胞。2006 年，第一个抗表皮生长因子的人源抗体帕尼莫单抗（Panitumumab）被批准用于治疗结直肠癌。2011 年，FDA 批准了新一代抗体药物偶联物（ADC）药物 Adcetris，它由抗 CD30 嵌合抗体布妥昔单抗（Brentuximab）与单甲基金抑素奥利斯他汀 E（Auristaine）组成，用于治疗淋巴瘤 。

3.3 癌症疫苗

癌症疫苗是将肿瘤抗原以多种形式，如肿瘤细胞、肿瘤相关蛋白或多肽、表达肿瘤抗原的基因等，导入患者体内，克服肿瘤引起的免疫抑制状态，激活患者自身免疫系统，达到控制或清除肿瘤的目的。癌症疫苗分为预防性疫苗和治疗性疫苗。预防性疫苗如宫颈癌疫苗，可有效预防某些致癌型人乳头瘤病毒（HPV）相关的宫颈疾病。首个肿瘤治疗性疫苗 ——Sipuleucel-T 疫苗（Provenge）于 2010 年 4 月 29 日被美国 FDA 批准用于治疗前列腺癌 。

3.4 细胞治疗

细胞治疗又称细胞过继免疫治疗（ACT），试图通过外界修饰，让普通 T 细胞成为能够识别肿瘤细胞的 T 细胞，从而引发对肿瘤细胞的免疫作用。过继性细胞免疫治疗根据发展历程依次为自体淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）、自体肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）、自然杀伤细胞（NK）、细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）、细胞毒性 T 细胞（CTL）以及经基因修饰改造的 T 细胞（CAR - T、TCR - T）。例如，TIL 是从肿瘤部位分离出的淋巴细胞，在体外经扩增后回输到患者体内，能够增强对肿瘤细胞的免疫攻击 。

四、免疫辅助治疗在不同癌症中的应用

4.1 黑色素瘤

免疫辅助治疗在黑色素瘤的治疗中取得了显著成效。免疫检查点抑制剂如伊匹木单抗、帕博利珠单抗和纳武利尤单抗等在黑色素瘤的治疗中显示出强大的抗肿瘤活性。伊匹木单抗被批准用于 III 期黑色素瘤的辅助治疗和晚期黑色素瘤的治疗，显著改善了患者的生存预后。帕博利珠单抗和纳武利尤单抗也已成为晚期黑色素瘤的标准治疗方案，与传统治疗相比，显著提高了患者的总生存率和无进展生存期 。

4.2 非小细胞肺癌

在非小细胞肺癌领域，免疫检查点抑制剂同样发挥了重要作用。PD-1/PD-L1 抑制剂如阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、帕博利珠单抗和纳武利尤单抗等已被广泛应用于晚期非小细胞肺癌的治疗。对于驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌患者，免疫检查点抑制剂联合化疗已成为一线治疗的标准方案，相较于单纯化疗，显著提高了患者的客观缓解率、无进展生存期和总生存期。此外，对于部分早期非小细胞肺癌患者，新辅助免疫治疗或辅助免疫治疗也显示出良好的疗效，能够降低术后复发风险 。

4.3 结直肠癌

错配修复蛋白缺陷或微卫星高度不稳定（dMMR/MSI-H）结直肠癌是一种特殊类型的肠癌。对于这一类型的晚期肠癌，PD-1 抗体已成为标准一线治疗药物。在局限期肿瘤方面，中山大学肿瘤防治中心等团队开展的研究显示，以 PD-1 抗体免疫治疗作为 dMMR/MSI-H 非转移性结直肠癌新辅助治疗手段，84.9% 的患者获得客观缓解，其中 23.3% 为临床完全缓解采取观察等待策略，在接受手术的患者中，有近 60% 的患者获得病理完全缓解。平均随访 17.2 个月后，中位无病生存期（DFS）和中位总生存期（OS）均未达到，在接受手术和达到完全缓解的患者中，2 年肿瘤特异性无病生存率和总生存率均为 100%，表明新辅助免疫治疗不仅可以降低肿瘤分期，还能降低复发转移率，改善长期生存 。

4.4 其他癌症

免疫辅助治疗在肾癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌等多种癌症中也取得了一定的进展。在肾癌治疗中，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物等联合治疗方案，显著提高了患者的治疗效果。在膀胱癌治疗中，PD-1/PD-L1 抑制剂也显示出一定的抗肿瘤活性。在霍奇金淋巴瘤中，PD-1 抑制剂对复发或难治性患者具有良好的疗效。在头颈鳞癌中，免疫检查点抑制剂为晚期患者提供了新的治疗选择 。

五、免疫辅助治疗的优势与挑战

5.1 优势

5.1.1 持久的抗肿瘤效果

免疫辅助治疗通过激活机体自身免疫系统，使免疫系统能够持续识别和攻击肿瘤细胞，有可能产生持久的抗肿瘤效果，降低肿瘤复发风险。例如，在黑色素瘤和非小细胞肺癌等癌症的治疗中，部分患者在接受免疫检查点抑制剂治疗后，能够获得长期的无病生存或总生存 。

5.1.2 相对较低的毒副作用

与传统化疗相比，免疫辅助治疗的毒副作用相对较低。免疫检查点抑制剂的常见不良反应如疲乏、食欲下降、恶心、无力和皮疹等，整体严重不良反应（3/4 级不良反应）发生率为 7 - 13%，大部分不良反应均可逆且可管理，相较于化疗引起的严重骨髓抑制、胃肠道反应等，患者的耐受性更好 。

5.1.3 个性化治疗潜力

免疫系统具有高度的个体差异性，免疫辅助治疗能够根据患者的免疫状态和肿瘤特征进行个性化治疗。例如，通过检测患者肿瘤组织中的 PD-L1 表达水平、微卫星不稳定状态等生物标志物，可以筛选出更有可能从免疫治疗中获益的患者，实现精准治疗 。

5.2 挑战

5.2.1 免疫相关不良反应

尽管免疫辅助治疗的毒副作用相对较低，但仍可能引发免疫相关不良反应，涉及几乎所有器官，如皮肤、胃肠道、内分泌器官、肺、外周和中枢神经系统、肝脏、肾脏等。这些不良反应的严重程度不一，部分严重不良反应可能危及生命。免疫相关不良反应的发生机制尚不完全明确，且缺乏有效的预测指标，给临床治疗带来了一定的挑战 。

5.2.2 原发性和获得性耐药

部分患者对免疫辅助治疗原发性耐药，即初始治疗时就无明显疗效；还有部分患者在治疗过程中会出现获得性耐药，导致治疗效果逐渐下降。耐药机制复杂多样，包括肿瘤细胞的抗原丢失、免疫检查点分子的上调、免疫抑制微环境的形成等，如何克服耐药是当前免疫辅助治疗面临的重要难题 。

5.2.3 生物标志物的局限性

目前用于筛选免疫治疗获益患者的生物标志物如 PD-L1 表达、微卫星不稳定状态等，存在一定的局限性。PD-L1 表达水平在不同肿瘤组织和不同检测方法之间存在差异，且部分 PD-L1 阴性患者也能从免疫治疗中获益；微卫星不稳定仅在部分癌症类型中存在，适用范围有限。因此，需要寻找更准确、全面的生物标志物，以提高免疫治疗的疗效预测准确性 。

六、未来展望

6.1 联合治疗策略的优化

联合治疗是未来免疫辅助治疗癌症的重要发展方向。免疫检查点抑制剂与化疗、放疗、靶向治疗、其他免疫治疗药物等多种治疗方式的联合应用，有望进一步提高治疗效果。例如，免疫检查点抑制剂联合化疗已在多种癌症中显示出协同增效作用，未来需要进一步探索最佳的联合方案、用药顺序和剂量等，以最大程度发挥联合治疗的优势 。

6.2 新型免疫治疗药物的研发

不断研发新型免疫治疗药物，如双特异性抗体、新型免疫检查点抑制剂、过继性细胞治疗产品等，为癌症治疗提供更多选择。双特异性抗体能够同时结合两种不同的抗原，增强对肿瘤细胞的靶向性和杀伤作用；新型免疫检查点抑制剂可能针对尚未被充分研究的免疫调节靶点，打破现有免疫治疗的局限性；过继性细胞治疗产品如 CAR - T 细胞疗法在血液系统肿瘤中已取得显著成效，未来有望在实体瘤治疗中取得突破 。

6.3 精准预测生物标志物的发现

深入研究肿瘤免疫微环境和免疫系统的相互作用机制，寻找更精准的预测生物标志物，实现免疫治疗的精准化。除了关注肿瘤细胞本身的特征外，还需综合考虑免疫细胞的状态、肿瘤微环境中的细胞因子和免疫调节分子等因素，建立多维度的生物标志物预测模型，提高免疫治疗疗效预测的准确性，使更多患者从免疫辅助治疗中获益 。

6.4 免疫相关不良反应的管理

加强对免疫相关不良反应的机制研究，建立完善的不良反应监测和管理体系。开发新的治疗方法和药物，用于预防和治疗免疫相关不良反应，提高患者对免疫治疗的耐受性和依从性。同时，通过对患者的全面评估，提前识别高风险患者，采取针对性的预防措施，降低免疫相关不良反应的发生风险 。

七、结论

癌症免疫辅助治疗作为一种极具创新性的治疗策略，近年来在多种癌症的治疗进程中脱颖而出，展现出了令人瞩目的潜力，为无数深陷困境的癌症患者带来了新的曙光。科研人员通过对肿瘤免疫逃逸机制展开深入研究，逐渐明晰肿瘤细胞如何巧妙躲避人体免疫系统攻击的复杂过程，在此基础上，相继开发出多种行之有效的免疫辅助治疗方式。从免疫检查点抑制剂，阻断肿瘤细胞的 “免疫刹车” 信号通路，重新激活免疫系统对肿瘤细胞的杀伤活性，到过继性细胞免疫治疗，提取患者自身免疫细胞进行体外扩增和改造后回输至体内，增强机体抗肿瘤能力，这些免疫治疗手段已在临床实践中取得了令人欣慰的显著疗效，部分患者实现了长期生存和病情缓解。

然而，前进的道路并非一帆风顺，免疫辅助治疗目前仍面临着诸多棘手的挑战。免疫相关不良反应便是其中之一，由于免疫系统被全面激活，在攻击肿瘤细胞的同时，也可能对机体正常组织和器官发起 “误攻击”，引发如皮疹、内分泌紊乱、胃肠道不适等一系列不良反应，严重影响患者生活质量，甚至在某些情况下不得不中断治疗。耐药问题同样不容忽视，部分患者在接受一段时间免疫治疗后，肿瘤细胞会逐渐适应免疫系统攻击，产生耐药机制，使得免疫治疗效果大打折扣。此外，生物标志物的局限性也制约着免疫治疗的精准开展，现有的生物标志物无法精准筛选出能够从免疫治疗中获益的患者群体，导致部分患者接受了不必要的治疗，既承受了经济负担，又可能遭受治疗相关不良反应。

展望未来，为突破这些瓶颈，科研人员和临床医生正积极探索。通过联合治疗策略的优化，将免疫治疗与传统化疗、放疗、靶向治疗等手段有机结合，取长补短，发挥协同增效作用；致力于新型免疫治疗药物的研发，挖掘更多能够有效激活免疫系统、特异性杀伤肿瘤细胞的创新药物；深入开展研究，以期发现精准预测生物标志物，提前筛选出最适合免疫治疗的患者，实现精准医疗；同时，不断加强免疫相关不良反应管理，建立完善的监测和干预体系，最大程度减轻不良反应对患者的影响。相信通过这些不懈努力，癌症免疫辅助治疗有望取得更大的突破，为癌症患者提供更为有效、安全的治疗选择，在癌症治疗领域占据更为重要的地位，为人类攻克癌症这一顽疾带来新的希望与可能 。

参考文献

[1]蒲莎莎,胡云峰,石梅.局部晚期头颈部鳞状细胞癌新辅助免疫治疗研究进展[J].现代肿瘤医学,2025,33(02):303-310.

[2]张哲铭,李文雅.新辅助免疫治疗对非小细胞肺癌手术诊疗策略的影响[J].现代肿瘤医学,2024,32(23):4548-4554.

[3]崔昊,卫勃.局部进展期胃癌新辅助免疫治疗后微创外科治疗的应用现状与进展[J].腹部外科,2024,37(04):231-236.

[4]邵雅楠,张悦,乔欣怡,等.免疫检查点抑制剂新辅助治疗Ⅰ-Ⅲ期非小细胞肺癌的临床研究进展[J].现代肿瘤医学,2024,32(17):3354-3359.

[5]马盛哲.微卫星稳定型直肠癌新辅助放化疗联合免疫治疗的研究进展[J].肿瘤,2023,43(05):411-420.

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知情同意书

免疫辅助治疗癌症的研究进展

王李杰解放军总医院撰稿

摘要

一、引言

二、癌症免疫辅助治疗的机制

2.1 肿瘤免疫逃逸机制

2.2 免疫辅助治疗激活免疫系统的原理

三、免疫辅助治疗的类型

3.1 免疫检查点抑制剂

3.1.1 PD-1/PD-L1 抑制剂

3.1.2 CTLA-4 抑制剂

3.2 治疗性抗体

3.3 癌症疫苗

3.4 细胞治疗

四、免疫辅助治疗在不同癌症中的应用

4.1 黑色素瘤

4.2 非小细胞肺癌

4.3 结直肠癌

4.4 其他癌症

五、免疫辅助治疗的优势与挑战

5.1 优势

5.1.1 持久的抗肿瘤效果

5.1.2 相对较低的毒副作用

5.1.3 个性化治疗潜力

5.2 挑战

5.2.1 免疫相关不良反应

5.2.2 原发性和获得性耐药

5.2.3 生物标志物的局限性

六、未来展望

6.1 联合治疗策略的优化

6.2 新型免疫治疗药物的研发

6.3 精准预测生物标志物的发现

6.4 免疫相关不良反应的管理

七、结论

知情同意书

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摘要

一、引言

二、癌症免疫辅助治疗的机制

2.1 肿瘤免疫逃逸机制

2.2 免疫辅助治疗激活免疫系统的原理

三、免疫辅助治疗的类型

3.1 免疫检查点抑制剂

3.1.1 PD-1/PD-L1 抑制剂

3.1.2 CTLA-4 抑制剂

3.2 治疗性抗体

3.3 癌症疫苗

3.4 细胞治疗

四、免疫辅助治疗在不同癌症中的应用

4.1 黑色素瘤

4.2 非小细胞肺癌

4.3 结直肠癌

4.4 其他癌症

五、免疫辅助治疗的优势与挑战

5.1 优势

5.1.1 持久的抗肿瘤效果

5.1.2 相对较低的毒副作用

5.1.3 个性化治疗潜力

5.2 挑战

5.2.1 免疫相关不良反应

5.2.2 原发性和获得性耐药

5.2.3 生物标志物的局限性

六、未来展望

6.1 联合治疗策略的优化

6.2 新型免疫治疗药物的研发

6.3 精准预测生物标志物的发现

6.4 免疫相关不良反应的管理

七、结论

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