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魏少忠教授:2021前列腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识解读:早诊断、早预防、早治疗仍是关键

2021-11-23作者:卷卷资讯
原创 前列腺癌骨转移

前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一,尽管抗肿瘤治疗水平不断提高,晚期前列腺癌患者的生存期普遍延长[1,2],但仍有超过70%的晚期前列腺癌患者发生骨转移以及骨相关事件(skeletal related events, SREs)。SREs包括病理性骨折、骨手术、骨放疗、脊髓压迫,严重损害患者生活质量,甚至缩短生存期。

近期更新的《前列腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识》(以下简称“本共识”)系统地介绍了前列腺癌骨转移机制、临床表现、诊断、以及治疗相关内容。旨在提升临床医生对骨转移的重视程度,规范前列腺癌骨转移的诊断和治疗策略,减少或延缓SREs发生,提高患者生活质量,延长患者生存时间。

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魏少忠 教授

湖北省肿瘤医院二级教授、博士生导师

中华医学会肿瘤学分会常委

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会副主委

湖北省医学会肿瘤学分会主任委员、泌尿外科分会副主委

美国外科学会Fellowship

国家卫健委突出贡献中青年专家

湖北省医学领军人才




前列腺癌骨转移的发病机制:成骨改变为主,溶骨的恶性循环同样存在



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图1 前列腺癌骨转移的发病机制

溶骨性改变:前列腺癌细胞经循环系统转移至骨骼,肿瘤细胞因子刺激成骨细胞高表达核因子κ-B配体受体致活剂(RANKL),RANKL与破骨细胞表面的RANK结合激活破骨细胞,造成溶骨性改变。溶骨导致转化生长因子-β(TGF-β)等细胞因子的释放,促进前列腺癌细胞的生长,形成恶性循环[3]

成骨性改变:骨转移部位前列腺癌细胞增殖并分泌成骨细胞活性因子,促进成骨细胞增殖分化[4]。当肿瘤细胞转移至骨骼时,可与羟基磷灰石(骨基质主要成分)混杂并大量富集于新病灶,引发以结构紊乱、不稳定的编织骨等一系列病理性表现的特殊成骨类型转移[5]

因此前列腺癌骨转移虽然以成骨性改变为主,但溶骨性改变仍是重要环节, RANK-RANKL信号通路与前列腺癌肿瘤细胞骨内增殖、侵袭和迁移关系密切。




前列腺癌骨转移临床表现:

好发于骨盆、脊柱



前列腺癌骨转移好发于骨盆,其次为脊柱,颅骨转移者较为少见,在外周骨中最易转移至四肢骨,以股骨最为多见。

绝大多数前列腺癌骨转移患者早期并无明显症状,部分患者疾病进展后会出现骨痛、病理性骨折或肢体活动障碍,引起脊髓压迫会出现剧烈放射性疼痛,甚至截瘫。广泛骨转移患者容易出现全身症状,如疲劳、消瘦、贫血,严重者甚至出现全身多器官衰竭。





前列腺癌骨转移的诊断:结合病史、症状、体征、影像学检查,早诊断、早治疗



尽早诊断前列腺癌患者是否发生骨转移可及时预防和治疗SREs,减少SREs对患者的不利影响。本共识强调了前列腺癌骨转移早诊断的重要性。当患者出现以下情况时,应怀疑是否出现骨转移:(1)骨痛或骨折;(2)脊髓或神经受压症状;(3)血碱性磷酸酶升高;(4)高钙血症。若初诊的前列腺癌患者Gleason评分≥8分或临床分期≥T3期,也可将其视为骨转移高危人群[6]

前列腺癌骨转移需要结合病史、症状、体征、影像学检查共同判断,当临床诊断有疑问时可进行活检。具体诊断流程推荐见图2。

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图2  前列腺癌骨转移诊断流程(注:SPECT:单光子发射X射线计算机断层成像;PET-CT:正电子发射计算机断层扫描)

SPECT是前列腺癌骨转移首选的筛查方法,但该检查手段存在假阳性的可能,本共识指出SPECT可用于骨转移的诊断,但一些通过SPECT无法明确诊断的还需结合其他影像学检查综合判断。

X平片是诊断骨转移的主要方法,但对早期转移性骨肿瘤的检测灵敏度、仅44%~50%,本共识不建议作为早期筛查手段。

CT检查可用于确定骨病变大小和评估骨皮质受累范围,适用于绝大部分患者,对于引导穿刺下活检也有重要的指导意义。增强CT可用于判断脊柱的转移瘤是否突入椎管[7]

MRI对于骨髓腔内早期转移灶的诊断具有较高的准确性,本共识指出MRI可作为评价骨转移骨髓浸润的首选方法,伴有脊柱神经压迫症状的患者可首选MRI检查,怀疑骨转移但全身骨显像和CT均不能确定时,也可进行MRI检查。

PET-CT可较灵敏地显示骨髓微转移灶,本共识建议用于诊断早期骨转移病变。目前胆碱PET-CT应用最为广泛,18F-FDG PET/CT对溶骨性病变检出的敏感度高于成骨性病变,68Ga-前列腺特异性膜抗原(68Ga-PSMA)PET-CT已获得FDA批准用于疑似前列腺癌转移、且通过手术或放射治疗可能治愈的患者,以及基于血清PSA水平升高而怀疑前列腺癌复发的患者。

病理学是诊断肿瘤骨转移的金标准,本共识指出,当影像学检查已经明确提示存在骨质破坏的患者不必常规穿刺活检。

骨代谢标志物可反映骨的代谢状况,但特异度和敏感度较低,因此本共识不建议作为确诊骨转移的指标。




前列腺癌骨转移的治疗目标:预防和减少SREs,缓解疼痛、提高患者生活质量



前列腺癌骨转移的治疗目标是预防和减少SREs发生,缓解骨转移灶导致的疼痛,提高患者生活质量。多学科(MDT)团队管理已成为恶性肿瘤患者管理的常规方法,对多发骨转移合并内脏转移者,以全身治疗为主,必要时加用局部治疗或者镇痛药物以减轻症状。

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图3 前列腺癌骨转移治疗方法推荐



骨改良药物治疗


随着治疗药物越来越丰富,本共识在此部分进行了明确更新,新增刚刚获批的骨改良药物RANKL抑制剂地舒单抗。共识推荐地舒单抗和双膦酸盐用于前列腺癌骨转移的治疗,明确指出无论是否有相应症状,在预防SREs发生方面,患者均可从治疗中获益。美国国家综合癌症网络(NCCN)指南和中国临床肿瘤学会(CSCO)前列腺癌指南等国内外权威指南也一致推荐前列腺癌骨转移的患者加用地舒单抗或唑来膦酸。

唑来膦酸:唑来膦酸是美国食品药品监督管理局(FDA)目前批准用于降低经≥1种激素治疗后进展的前列腺癌骨转移患者发生SREs风险的唯一双膦酸盐类药物。本共识推荐唑来膦酸用于预防SREs、治疗恶性高钙血症、预防接受雄激素剥夺疗法(androgen deprivation therapy, ADT)治疗患者的骨量减少。用药方法:前列腺癌骨转移患者推荐剂量为4 mg,静脉注射>15 min,每4周1次;ADT治疗患者预防骨质疏松的推荐剂量为5 mg/1次,每年1次。禁用于肌酐清除率<30 ml/min的患者。

地舒单抗:地舒单抗是特异性靶向RANKL的全人源单克隆抗体,可阻止RANKL和RANK的结合,抑制破骨细胞的增殖和活化,减少骨溶解。一项Ⅲ期随机对照临床试验评估地舒单抗用于伴骨转移的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的疗效和安全性,结果显示,地舒单抗延迟SREs的效果优于唑来膦酸。

本共识推荐地舒单抗用于预防SREs、治疗双膦酸盐无法控制的恶性高钙血症、预防接受ADT治疗患者的骨量减少。用药方法:预防SRE时,推荐每次使用120 mg,皮下注射,每4周1次;预防ADT治疗患者骨质疏松时,推荐剂量为60 mg,皮下注射,每6个月1次。

骨改良药物用药时机和时长:本共识推荐确诊为前列腺癌骨转移时即考虑使用骨改良药物治疗。用药时长尚无充足证据,但本共识和2019年晚期前列腺癌共识大会的观点一致,认为应持续使用骨改良药物2年,部分专家(约35%)认为应长期持续治疗。随着原发灶控制稳定,是否需要延长骨改良药物使用间隔尚待进一步研究。

骨改良药物长期用药的管理:骨改良药物的耐受性良好,常见不良反应为流感样症状(如乏力、虚弱和恶心等)。同时要注意骨改良药物使用过程中颌骨坏死、低钙血症及肾脏不良反应的预防和管理。



抗肿瘤治疗


积极治疗原发疾病是解决骨转移和骨相关疾病的重要前提。本共识指出,治疗方案可参考《CSCO前列腺癌诊疗指南(2021版)》[8]



镇痛治疗


镇痛药物治疗应遵循世界卫生组织(WHO)癌症疼痛治疗基本原则,首选口服及无创给药途径,依照阶梯给药、按时给药和个体化给药原则。骨转移患者应用地舒单抗或双膦酸盐等骨改良药物可有效延缓疼痛加重,减少阿片类药物的使用比例[9]



放射治疗


放射治疗是前列腺癌骨转移的主要治疗方法之一,对于椎体不稳、骨折风险较高的患者可预防病理性骨折,缓解脊髓压迫症状。对于疼痛的患者,放射治疗能够有效减轻或消除症状、改善生活质量、延长生存期。



外科治疗


外科治疗可缓解骨转移引起的疼痛、预防及治疗骨折、提高患者生存质量和避免长期卧床所引发的并发症,还能获取病灶的组织标本、明确肿瘤组织学特征。



介入治疗


常用的介入治疗方式为消融治疗、骨成形术。消融治疗针对溶骨性破坏为主的前列腺癌骨转移肿瘤,可以控制肿瘤,缓解症状。骨肿瘤经皮骨成形术可加固骨骼,灭活肿瘤,缓解疼痛。



骨转移一直是肿瘤治疗过程中需要关注的问题,随着相关研究不断深入,缓解骨转移SRE的药物正陆续应用于临床。对于已发生骨转移的患者,应以尽量缓解症状、提高生活质量、延长生存时间为主要治疗目标,早诊断、早预防、早治疗,将全身系统性治疗与局部治疗相结合,为更多患者带来获益。本共识为前列腺癌骨转移的临床诊疗提供了强有力的学术指导,为临床医生提供更为合理的前列腺癌骨转移多学科诊疗策略。



参考文献:

[1] Cheng ZY. Diagnosis value of serum ALP and osteocalcin in early prostate cancer bone metastasis[J]. J Hainan Medical University, 2016, 22(17):2042-2045.

[2] Zhong HL, Mao YF, Xu Q. Research survey on the occurrence of bone metastases of prostate cancer[J]. Chin J Clin Pharmacol, 2014, 30(1):58-60.

[3] Kuchimaru T, et al. Cancer Sci, 2014, 105(5):553-559.

[4] Lin SC, et al. Curr Osteoporos Rep, 2018, 16(6):642-647.

[5] Jin R, et al. PLoS One, 2013,8(4):e60983.

[6] 中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会, 中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会. 恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识2014版[M]. 北京: 北京大学医学出版社, 2014

[7] Scutellari PN, Addonisio G, Righi R, et al. Diagnostic imaging of bone metastases[J]. Radiol Med, 2000, 100(6):429-435.

[8]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会(CSCO)前列腺癌诊疗指南 [M] (2021版).北京:人民卫生出版社.2021

[9] Henry D, Vadhan-Raj S, Hirsh V, et al. Delaying skeletal-related events in a randomized phase 3 study of denosumab versus zoledronic acid in patients with advanced cancer: an analysis of data from patients with solid tumors[J]. Support Care Cancer, 2014, 22(3):679-687.



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