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作者:中山大学附属第三医院 何学敏 文思颖 唐喜香
近日,第84届美国糖尿协会科学年会(ADA 2024)及第15届北美华人糖尿病学会(CADA 2024)在美国奥兰多盛大举行。
中山大学附属第三医院副院长/内分泌与代谢病学科带头人陈燕铭教授在第15届CADA会议上发表原创性专题报告,题目为“The Therapeutic Potentials of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists in Diabetic Retinopathy”,内容精彩前沿,引起大家的热烈讨论。
本报特邀陈燕铭教授团队对该成果进行深度解读,以飨读者。
陈燕铭教授在CADA现场照片
糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病的重要微血管并发症,也是首要致盲性眼病,全球发病率高达22.27%。目前的治疗手段主要针对DR中晚期,临床上尚无有效的药物用于长期预防和早期治疗。
胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 RAs)是近年来治疗糖尿病的“明星”药物,但对于DR患者应用GLP-1 RAs这类药物尚存在很大争议。
陈燕铭教授课题组通过详实数据,从临床及模型动物、细胞实验等不同维度明确证实了DR患者应用GLP-1 RAs的有效性及安全性。
该研究结果近期以封面文章形式发表在国际知名药理学顶刊Acta Pharmaceutica Sinica B(中国科学院1区,IF:14.5)。
(文末可下载研究原文pdf)
通过对2011年至2020年在中山大学附属第三医院住院的34011例2型糖尿病患者进行回顾性分析发现,相较于使用其他口服降糖药或联合使用胰岛素,使用GLP-1 RAs能显著降低DR发生率,为DR早期防治提供新的临床证据。
研究团队还进一步深入探讨了GLP-1 RAs对DR血管内皮细胞影响的具体分子机制。
首先,通过生信分析和染色证实,GLP-1 RAs在视网膜血管内皮中富集。
为进一步明确GLP-1 RAs对DR的影响,使用索马鲁肽和洛塞那肽,在糖尿病db/db小鼠和对照小鼠中连续腹腔给药10周。结果显示,两种GLP-1 RAs均能显著增强糖尿病小鼠的视神经电生理活动,抑制Muller细胞和astrocyte细胞的炎症反应,增加视网膜厚度,并抑制视神经节细胞丢失。
DR主要表现为神经病变和血管病变。因此研究团队检测了视网膜血管情况。通过活体眼底荧光素造影、RNA测序和免疫荧光染色证实,GLP-1 RAs确实改善血管的形态和结构。
生信分析提示,GLP-1 RAs改变了糖尿病小鼠线粒体基因富集情况。细胞实验检测线粒体膜电位和线粒体完整性发现,GLP-1 RAs(Ex-4)显著改善高脂引起的线粒体膜电位下降,并减少了线粒体DNA泄露到胞浆。
通过对人视网膜增殖膜(FVM)和增殖性小鼠视网膜的单细胞测序数据库分析发现,STING主要富集在增殖性的内皮细胞中。
RNA测序结果显示,STING通路被GLP-1 RAs显著抑制;荧光染色检测STING通路激活组分p-TBK1或STING的结果显示,腹腔或玻璃体腔注射GLP-1 RAs均可以抑制DR血管的STING通路激活;细胞实验也证实了GLP-1 RAs对高脂诱导的STING通路的抑制作用。
研究进一步发现,CREB可能介导GLP-1 RAs对STING通路的调控作用。使用CREB抑制剂(CREBi)后,GLP-1 RAs对STING通路的抑制效果被阻断,伴随着内皮细胞紧密连接的保护作用也消失。
GLP-1 RAs改善DR视网膜内皮炎症和血管功能障碍机制示意图
该研究分别从3个不同水平上证实了GLP-1 RAs对DR的保护作用:2型糖尿病患者、2型糖尿病小鼠和原代ECs,率先报道了GLP-1 RAs通过抑制STING通路介导的炎症来保护血管内皮紧密连接,为DR或其他糖尿病微血管并发症患者使用GLP-1 RAs的临床使用提供了支持性证据。
主任医师,博士生导师
中山大学附属第三医院副院长
内分泌与代谢病学科带头人
广东省糖尿病防治重点实验室主任
中山大学附属第三医院内分泌与代谢病学科是国家临床重点专科、教育部重点学科,是中山大学糖尿病研究所、广东省糖尿病防治重点实验室、广州市肥胖症分子机理与转化研究重点实验室依托单位。学科设有门诊、病区5个(天河一区、天河二区、岭南病区、粤东病区、肇庆病区),设置4个亚专科(糖尿病、甲状腺疾病、肥胖与代谢病、垂体肾上腺性腺),以内分泌学科为主导联合相关学科建立了减重医学中心、甲状腺诊治中心、糖尿病足病中心,是全国领先的内分泌疾病诊疗中心之一。
学科在2型糖尿病患者的强化治疗、1型糖尿病综合管理、糖尿病分子分型诊断、肥胖症综合管理、介入技术在内分泌疾病的诊疗应用等方面形成明显的临床特色;创新性地开展“3+N”模式综合管理肥胖症患者:营养+运动+心理干预的前提下,采用药物、微创代谢手术、中西医结合及针灸等治疗手段,有效率达80%以上,深受患者欢迎。以本科室为主导联合介入科开展肾上腺静脉采血、岩下窦取血、动脉钙刺激静脉采血、甲状腺静脉取血及甲状腺结节、甲状旁腺疾病和肾上腺疾病的微创射频消融等技术。
近5年,学科通过举办“羊城糖尿病与肥胖”国际论坛、国家级继续教育学习班、省级护理培训班等,已对来自全国近7000余名专业技术人员进行了高水平的临床诊治培训,每年接收国内外近百人次的短期或长期进修学习,聚集和培养高层次人才,搭建协同创新平台,为科技强国、为人民群众健康服务。
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